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本文综述了铜催化手性仲烷基铜物种的不对称烯丙基取代反应进展。介绍了生成手性仲烷基铜物种的多种策略，如立体专一性金属转移、铜氢催化等，并探讨了反应机理和面临的挑战，为不对称合成领域发展提供参考。
引言
过渡金属催化的区域和对映选择性烯丙基取代反应在有机合成中至关重要，能高效构建复杂分子。早期该领域主要研究钯催化反应，但钯催化剂与非对称烯丙基底物反应时区域选择性差。随后，其他过渡金属如 W、Mo、Ru、Rh、Ni 等被探索，铱（Ir）催化反应展现出与钯不同的区域选择性。
铜催化的烯丙基取代反应因独特的内球机理路径，可使用硬的、非稳定的亲核试剂，拓展了烯丙基取代反应范围。自 1995 年首次报道铜催化的不对称烯丙基烷基化（AAA）以来，该领域发展迅速，研究涉及多种亲核试剂和配体。目前，发展更广泛适用的催化体系，实现铜催化的立体选择性烯丙基烷基化仍是关键目标。
铜催化手性有机金属物种与烯丙基亲电试剂的立体专一性偶联
铜介导手性有机锂物种与烯丙基亲电试剂的立体专一性偶联
生成手性仲烷基铜物种是有机合成中的一大挑战，因其不稳定且易消旋。Knochel 团队通过控制反应条件取得突破，在 - 100°C 进行立体保持的 I/Li 交换，再与 CuBr?P (OEt)3进行金属转移，生成仲烷基铜物种。
该物种与烯丙基溴发生 SN2 型加成反应时区域选择性极高（SN2/SN2' =>99:1），与 3 - 甲基丁 - 2 - 烯 - 1 - 基溴反应可得到高收率和立体选择性的产物。加入卤化锌能反转区域选择性，使反应以 SN2' 取代为主，且保持高立体化学保真度。此方法已成功应用于多种生物重要天然产物的全合成。
反应的立体化学结果受多种因素控制，低温下的 Li/I 交换可防止手性有机锂中间体消旋，P (OEt)3配体可稳定生成的手性有机铜物种，溶剂效应也对构型稳定性有重要影响。此外，加入 ZnCl2后的反应条件，如温度和时间，需精确控制以维持立体化学完整性。
铜催化手性有机硼物种与烯丙基亲电试剂的立体专一性偶联
从有机锂化合物直接生成手性铜物种的方法需使用化学计量的铜试剂，限制了其实际应用。Morken 团队开发了使用手性有机硼化合物的替代方法，仅需催化量的铜。
他们以手性仲有机硼化合物为前体，通过控制活化和金属转移序列生成手性烷基铜物种。研究发现硼 - 碳键长度与配合物化学行为相关，据此优化反应条件，确定 t-BuLi 为最佳活化剂，使用 CuCN 作催化剂，实现了手性仲有机硼酯与烯丙基卤化物的高效偶联，产物立体化学保持且收率高。
对于手性叔有机硼酯，他们使用原位生成的金刚烷锂作活化剂，实现了通过烯丙基取代反应构建季碳立体中心，且立体专一性高。X 射线晶体学分析和 DFT 计算揭示了选择性硼基团转移的起源，转移基团的灵活性在金属转移过程中起关键作用。
铜氢化学用于对映选择性烯丙基取代反应
苯乙烯的对映选择性氢烯丙基化和烯丙基硼化
铜氢（CuH）催化在铜催化的不对称烯丙基取代反应中备受关注，能在温和条件下生成构型明确的手性有机铜物种。Buchwald 团队报道了首例乙烯基芳烃的氢烯丙基化反应，使用烯丙基磷酸酯亲电试剂，通过苄基铜物种中间体构建构型明确的立体中心。
反应结果受烯丙基亲电试剂的离去基团和配体选择影响，优化后确定了最佳催化剂体系，该反应底物范围广，能兼容多种官能团，且反应通过 SN2'- 类似过程进行。
Hoveyda 团队则报道了使用 Cu - Bpin 物种的铜催化乙烯基芳烃的对映选择性烯丙基取代反应，实现了高选择性地形成高烯丙基硼酸酯，与 Buchwald 团队的方法互补，可直接构建多功能有机硼化合物。
乙烯基硼酸酯的对映选择性氢烯丙基化
Yun 团队开发了铜催化乙烯基硼酸频哪醇酯（Bpin）和 1,8 - 二氨基萘硼酸酰胺（Bdan）的区域和对映选择性氢烯丙基化反应，优化后使用 CuCl 和 Walphos 配体（L2）在 Et2O 中可得到高对映体过量（ee）的产物，底物范围广泛。
Hoveyda 团队通过控制氢铜化和烯丙基取代序列，实现了高度选择性的铜催化烯丙基取代反应，生成的有机硼化合物可氧化为仲高烯丙醇。DFT 计算揭示了高对映选择性和非对映选择性的起源，分别是由于手性铜物种形成时的面选择性和烯丙基取代步骤中过渡态的能量差异。
乙烯基三氟甲基化合物的对映选择性氢烯丙基化
1 - 三氟甲基烯烃的直接官能化具有挑战性，因其 α - CF3 - 取代的烷基铜中间体易发生 β - F 消除。Hirano 团队通过使用合适的手性双膦配体（R）-DTBM - Segphos（L4）和 18 - 冠 - 6 抑制 β - F 消除，实现了铜催化 1 - 三氟甲基烯烃的区域和对映选择性氢烯丙基化反应，构建了非苄基和非烯丙基 CF3 - 取代的 C (sp3) 立体中心，产物可进一步官能化且对映体过量无损失。
炔烃的双 CuH 插入用于区域发散性烯丙基取代
Su 团队开发了通过复杂的级联硼氢化和氢烯丙基化序列，从四种易得的起始材料合成仲高烯丙基硼化合物的策略。Xiong、Zhu 团队报道了配体控制的铜催化末端炔烃的区域发散性不对称双官能化反应，使用不同配体可实现 1,1 - 或 1,2 - 双官能化，反应具有高度的区域和立体选择性，为构建复杂手性分子结构提供了有效方法。
根据控制实验和 DFT 计算提出了可能的反应机理，包括氢硼化催化循环和氢烯丙基化催化循环，涉及多种中间体和 σ - 键复分解过程。
铜催化 1,1 - 二硼基烷烃的对映异位基团选择性烯丙基化
通过 1,1 - 二硼基烷烃的对映异位基团选择性金属转移生成手性非外消旋有机铜物种的方法，可有效构建立体中心，弥补了 CuH 催化对含不饱和官能团分子的局限性。
Cho、Baik 团队首次报道了使用 H8 - BINOL 衍生的磷酰胺配体（L5）的 1,1 - 二硼基烷烃的对映选择性铜催化烯丙基化反应，研究了碱金属阳离子和硼酸酯部分的关键作用，优化条件下底物范围广，可得到高立体选择性的产物。DFT 计算和同位素标记实验揭示了反应机理，锂在实现高对映选择性中起关键作用。
Cho 团队进一步开发了更具立体选择性的方法，扩大了可使用的亲电试剂范围，实现了 1,1 - 二硼基烷烃与多种烯丙基溴的高效偶联，具有高区域、非对映和对映选择性。通过氘标记研究和 DFT 计算确定了反应通过 anti - SN2' 氧化加成机理进行，并解释了立体化学结果的起源。
结论
本文总结了不对称烯丙基取代反应中生成和利用手性非外消旋有机铜物种的策略发展。早期依赖于构型稳定的有机金属试剂的立体专一性金属转移，后发展出更实用的基于手性有机硼化合物的催化体系。
CuH 催化虽取得进展，但底物范围仍受限，对未活化的烷基取代烯烃存在挑战。1,1 - 二硼基烷烃的对映异位基团选择性金属转移方法为该领域提供了补充，能与含不饱和官能团的底物兼容。
未来，手性仲烷基铜物种在立体选择性转化中的应用有望进一步拓展，尤其是在构建相邻立体中心方面。开发新的催化剂体系，精确控制多个连续立体中心，将显著扩大此类转化的合成应用，对不对称合成领域的发展至关重要。
