精准量化 CF2H 基团氢键供体能力：药物设计与分子研究的关键进展

为解决 CF2H 基团介导的氢键相互作用热力学量化研究较少的问题，研究人员开展了量化 CF2H 基团氢键供体能力的研究。结果发现多种影响该基团氢键供体能力的因素，为其在药物开发等方面应用提供依据。

　　在化学和生物学的广阔领域中，氢键相互作用就像一双无形却有力的手，广泛地影响着各种化学反应和生物过程。传统的氢键供体通常是含有电负性杂原子与带正电氢原子的组合，但近年来，科学家们发现一些碳 - 氢基团也具备氢键供体的能力，其中二氟甲基基团（CF₂H）备受瞩目。CF₂H 基团由于其 F₂C - H 键的高度极化，展现出氢键供体的特性。它常常被用于模拟羟基或硫醇基团，在药物设计和生化研究中作为重要的生物电子等排体，具有重要的潜在应用价值。然而，目前对 CF₂H 基团介导的氢键相互作用的热力学量化研究却少之又少，这就像在一座充满宝藏的矿山中，却缺乏精准的开采地图，极大地限制了 CF₂H 基团在实际应用中的合理开发。

为了填补这一研究空白，来自未知研究机构的研究人员勇敢地踏上了探索之旅，开展了一项旨在量化 CF₂H 基团氢键供体能力的研究。他们的研究成果发表在《Beilstein Journal of Organic Chemistry》上，为该领域带来了新的曙光。

研究人员为了深入探究 CF₂H 基团的氢键供体能力，运用了多种技术方法。首先是¹H NMR 化学位移法，通过比较氢键供体在不同溶剂（DMSO - d₆和 CDCl₃或 CD₃NO₂ ）中的¹H NMR 化学位移差异，计算出氢键酸度（A）值，以此评估氢键供体能力；其次是 UV - vis 光谱滴定法，以 Reichardt's 染料为指示剂，通过测量染料与氢键供体络合时的蓝移现象，确定氢键络合物的解离常数（K_d ）；最后是¹H NMR 滴定法，使用三正丁基氧化膦（n - Bu₃PO）作为参考氢键受体，以无水氘代乙腈（CD₃CN）为溶剂，监测氢键络合物形成过程中¹H NMR 化学位移的变化，从而确定不同化合物的氢键供体能力 。

研究结果

1. 氢键酸度（A）值测量：研究人员采用既定方法测量了一系列含 CF₂H 化合物的氢键酸度 A 值。通过比较含 CF₂H 化合物在 DMSO - d₆和 CDCl₃（或因溶解性问题改用 CD₃NO₂ ）中的¹H NMR 化学位移，计算出 Δδ_{DMSO - CDCl3}（或 Δδ_{DMSO - CD3NO2} ），进而得出 A 值。实验结果显示，基于 Δδ_{DMSO - CD3NO2}值，含 CF₂H 盐的相对氢键供体能力排序为 3b > 1b > 4b 。但令人意外的是，N - 甲基化的含 CF₂H 有机盐的 Δδ_{DMSO - CD3NO2}值普遍小于相应的中性前体，这与研究人员最初认为引入季氮会增强 CF₂H 基团氢键供体能力的预测相悖。研究人员推测，这可能是由于溶质 - 溶剂间存在其他相互作用，如溶质的偶极性、极化率和色散力等，这些因素在溶质电荷变化时差异显著，干扰了基于 Δδ 的氢键酸度直接评估。
2. UV - vis 光谱滴定：研究人员运用 UV - vis 光谱滴定法，以 Reichardt's 染料为指示剂，在无水乙腈中研究一系列氢键供体。通过测量染料与氢键供体络合时的蓝移现象，确定氢键络合物的解离常数 K_d ，K_d值越小，表明氢键供体越强。然而，部分结果令人困惑，例如实验数据显示 1a 是比 12 更好的氢键供体，这与 A 值所反映的氢键供体能力不一致。研究人员分析认为，这可能是因为该方法仅通过染料吸光度变化确定结合亲和力，对于含有多个氢键供体位点的化合物，无法单独量化每个功能基团的氢键相互作用，导致结果存在歧义。此外，一些阳离子氢键供体会使 Reichardt’s 染料的 UV - vis 吸收消失，影响了 K_d值的准确性。总体而言，该方法虽操作简便，但在量化某些含 CF₂H 基团底物的氢键供体能力时存在局限性。
3. ¹H NMR 滴定：研究人员利用¹H NMR 滴定法，以 n - Bu₃PO 为参考氢键受体，在无水 CD₃CN 中研究 CF₂H 基团的氢键供体能力。通过监测氢键络合物形成过程中¹H NMR 化学位移的变化，确定不同化合物的氢键供体能力。结果发现，连接在扩展芳香体系上的 CF₂H 基团是更强的氢键供体，阳离子供体的氢键供体能力通常比中性前体高得多，表现为 K_d值降低 10 到 30 倍。但增强效果并非严格相加，扩展 π 体系中阳离子正电荷的离域会降低其促进 CF₂H 介导的氢键相互作用的能力。同时，含供电子甲氧基的阳离子 CF₂H 分子是较弱的氢键供体，季氮在 CF₂H 基团邻位时对氢键供体的阳离子激活作用比在对位时更显著。此外，研究还比较了不同类化合物的氢键供体能力，发现中性含 CF₂H 氢键供体中，苯磺酰基是比杂芳基或缺电子芳基更强的激活基团；吡啶鎓和苯并咪唑鎓体系则能显著增强 CF₂H 基团的氢键供体能力。不过，即使是最强的 CF₂H 氢键供体，与苯酚相比，氢键结合能力仍弱 30 倍，这揭示了 C - H 键与 O - H 键作为氢键供体的根本差异。

研究人员还进行了相关性分析。计算氢键供体与三甲基氧化膦（Me₃PO）形成的氢键络合物的吉布斯自由能（ΔG_calc ），并与实验数据对比，发现 PCM (MeCN) - M06 - 2X/6 - 31 + G (d,p) 理论水平下计算得到的 ΔG_calc与实验测得的 ΔG_exp有很强的线性相关性，证明了该计算方法预测含 CF₂H 分子氢键供体能力的可靠性。同时，通过自然键轨道（NBO）二阶微扰分析，研究人员发现氧孤对（LPs）与 H - CF₂Ar 反键轨道（σ*）的相互作用能（E_LP→σ* ）与 Δδ_{DMSO - CDCl3}或 Δδ_{DMSO - CD3NO2}值有很强的线性相关性，这表明特定的轨道相互作用是化学位移差异的原因。然而，ΔG_exp与 Δδ_{DMSO - CDCl3}值之间仅存在较弱的反向关联，与 E_LP→σ*的线性关系也较弱，这说明 CF₂H???O 相互作用是氢键供体和受体分子结合的主要贡献者，但其他弱分子间力也可能发挥作用。

研究结论和讨论

研究人员通过多种实验方法系统地量化了 CF₂H 基团的氢键供体能力，发现¹H NMR 滴定虽操作繁琐，但能为涉及中性和阳离子供体分子的氢键络合物提供可靠的结合亲和力数据，可作为量化氢键相互作用驱动的结合过程能量学的通用方法。同时，计算得到的氢键络合自由能与实验数据相关性良好，能够预测结合亲和力。此外，Δδ_{DMSO - CDCl3}或 Δδ_{DMSO - CD3NO2}与超共轭相互作用能之间的线性关系，为快速估算 CF₂H 基团的内在氢键供体能力提供了可行的方法。这些研究成果为 CF₂H 基团在药物开发和分子设计中的合理应用提供了重要的定量信息，有助于科学家们更精准地设计和优化相关化合物，推动相关领域的发展。不过，研究也存在一定局限性，例如不同量化方法存在各自的问题，在分析复杂体系时需要综合考虑多种因素。未来，进一步深入研究 CF₂H 基团参与的氢键相互作用的本质，将有助于更全面地理解其性质和应用潜力。