新型基于乙烯基呋喃和 1,3 - 丁二烯基呋喃衍生物的串联 Ugi / 分子内 Diels–Alder 反应：构建杂环骨架的创新策略

为解决高效构建杂环骨架问题，研究人员开展基于乙烯基呋喃、1,3 - 丁二烯基呋喃衍生物的串联 Ugi / 分子内 Diels–Alder 反应研究。结果表明可一锅实现该串联反应，为组合合成提供新途径，对药物研发意义重大。

　　在有机和药物化学领域，一直以来，如何更高效、环保地构建复杂的分子结构都是科研人员关注的重点。随着人们对药物研发需求的不断增加，寻找能够快速、大量合成具有生物活性化合物的方法变得愈发迫切。传统的合成方法往往步骤繁琐、原子利用率低，不仅耗费大量的时间和资源，还可能对环境造成较大的压力。

在这样的背景下，节能且环保的合成策略，尤其是一锅多组分和串联反应，成为了现代有机和药物化学的关键。多组分反应能够在一个反应容器中同时发生多个化学反应，极大地提高了反应效率，为高通量药物筛选提供了有力支持。例如，2018 年获批的 ivosidenib，就是利用 Ugi 反应合成的，它能够精准地靶向急性髓性白血病中发生突变的 IDH1。而串联反应则因其出色的原子和步骤经济性，在未来的商业应用中展现出巨大的潜力。

部分氢化异吲哚及其衍生物在药物化学中备受瞩目，它们具有广泛的生物活性，是一类重要的优势结构。当这些化合物与芳烃或杂环缩合时，会形成杂木脂素，这是天然木脂素的合成衍生物，在药物发现领域引起了众多科研人员的兴趣。然而，现有的杂木脂素合成路线虽然多样，但仍存在一些局限性，因此，开发新的、更高效的合成方法迫在眉睫。

为了应对这些挑战，来自未知研究机构的研究人员开展了一项关于新型串联反应的研究。他们设计并研究了基于乙烯基呋喃和 1,3 - 丁二烯基呋喃衍生物的串联 Ugi / 分子内 Diels–Alder [4 + 2] 环加成反应。研究结果显示，他们成功实现了在一锅反应中进行这两个串联反应，为 Ugi/Diels–Alder 串联反应提供了一种全新的变体，这一成果在组合合成领域具有高度的可变性和应用前景。该研究成果发表在《Beilstein Journal of Organic Chemistry》上。

研究人员在开展这项研究时，主要运用了核磁共振（NMR）技术。通过 NMR 技术，他们能够准确地鉴定反应产物的结构，确定化合物的信号和自旋耦合常数，进而判断反应的进行情况和产物的构型。在研究过程中，未提及样本队列来源相关信息。

结果与讨论

1. Ugi/IMDAV 串联反应制备 4,4a,5,6,7,7a - 六氢 - 3a^H - 呋喃并 [2,3 - f] 异吲哚：研究人员测试了（E） - 3 - （呋喃 - 2 - 基）丙烯醛（1a）在 Ugi 反应中的情况，它与胺（2）、异腈（3）和马来酸单苯胺（4a）反应，形成的加合物可自发进行 [4 + 2] 环加成反应，生成呋喃并异吲哚（5a - h）。反应中，呋喃双键和环外双键形成二烯参与分子内环化，马来酸单苯胺残基作为亲双烯体。值得注意的是，产物中未发现未环化的 Ugi 加合物（A1）。通过 NMR 技术鉴定，产物为 4,4a,5,6,7,7a - 六氢 - 3a^H - 呋喃并 [2,3 - f] 异吲哚。
2. 产物结构与反应机理：通过 NMR 光谱数据进一步确认了化合物（5）的结构。NMR 数据显示，呋喃并吲哚骨架信号和自旋耦合常数与之前串联酰化 / Diels–Alder 反应的结果相符，表明最终的 Diels–Alder 反应产物为exo - 加合物。此外，由于未观察到其他立体异构体，研究人员推测 Ugi 反应和 Diels–Alder 反应是通过协同机制进行的。
3. 反应产物的异构化：通常情况下，环加成反应的初级动力学产物（5）会在最后阶段通过 H 迁移转化为热力学产物（6），但在该研究中并未发生这种转化，预期的形成呋喃环的芳构化反应也未出现。然而，当使用马来酸代替其单苯胺时，则得到了芳香呋喃产物。研究人员认为，呋喃环 3 - 位氢附近羧基的存在，促进了氢的迁移和异构化，从而生成了更具热力学优势的芳香产物。
4. 噻吩衍生物的反应：研究人员之前研究过 3 - （噻吩 - 2 - 基）烯丙胺与马来酸酐的反应，因此此次探究了在 Ugi/IMDAV 反应中获得相关化合物的可能性。结果发现，（E） - 3 - （噻吩 - 2 - 基）丙烯醛的反应与呋喃基丙烯醛类似，且具有高度的立体选择性，能够以优异的产率生成单一的 4,4a,5,6,7,7a - 六氢 - 3a^H - 噻吩并 [2,3 - f] 异吲哚对映体。同样，在最后阶段也未发生 H 迁移，这与之前的研究结果相吻合。该结果表明，可以用噻吩环替代呋喃环，这大大拓展了该方法在实现衍生物分子多样性方面的应用，有助于构建化合物库用于生物筛选。
5. 呋喃基 - 2 - 戊二烯醛的反应：研究人员还对呋喃基 - 2 - 戊二烯醛进行了研究。由（2E,4E） - 5 - （呋喃 - 2 - 基）戊 - 2,4 - 二烯醛（8）形成的 Ugi 加合物发生了 IMDA 反应，但呋喃核心未参与环加成，而是生成了 2,3,3a,4,5,7a - 六氢 - 1^H - 异吲哚核心（9）。在 IMDA 阶段，环外二烯系统参与反应，产物（9a）和（9b）的产率分别为 73% 和 70%，其结构通过 NMR 光谱得到了确认。

结论与讨论

该研究展示了 3 - （呋喃 - 2 - 基）丙烯醛在四组分 Ugi 反应中的实际应用，以及后续对 Ugi 反应产物进行分子内 [4 + 2] 环加成的前景。研究人员成功实现了一锅法进行这两个串联反应，提出了一种全新的 Ugi/Diels–Alder 串联反应变体。这种变体具有高度的可变性，为组合合成提供了新的途径。在药物研发过程中，组合合成能够快速生成大量结构多样的化合物，有助于筛选出具有潜在生物活性的分子，加速新药的发现。该研究成果不仅丰富了有机合成方法学，还为药物化学领域的研究提供了重要的技术支持，有望推动新型药物的开发和应用。