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在有机合成中，甲醛与活性亚甲基化合物反应易发生副反应。研究人员开展共轭二烯、CH 酸与甲醛在扩散混合条件下三组分反应的研究。结果表明该方法能制得活性中间体，生成 Diels–Alder 等产物。这为有机合成提供了新方法。
在有机合成的广阔领域中，甲醛作为一种极为重要的 C1 构建模块，广泛应用于多组分反应。它就像一把神奇的 “万能钥匙”，理论上能开启各种复杂有机化合物合成的大门。然而，这把 “钥匙” 在实际使用时却遇到了诸多麻烦。甲醛具有较高的羰基反应活性，当它与活性亚甲基化合物相遇时，常常会 “失控”。二者的反应过程极为复杂，会出现讨厌的缩聚反应和不稳定亚甲基加合物的聚合过程，使得反应难以按照人们预期的方向进行，无法顺利生成单一的巴豆醛缩合产物，这就好比精心规划的旅程偏离了既定路线，让有机合成化学家们头疼不已。为了解决这一难题，众多科研人员一直在努力探索。以往，人们常采用加热或者路易斯酸活化的方法来推动涉及甲醛缩合产物的多组分反应，虽然取得了一定成果，但这些方法也存在局限性，比如反应条件较为苛刻，对反应设备和操作要求较高等。
在这样的背景下，为了找到更温和、更高效的反应路径，来自未知研究机构的研究人员勇敢地踏上了探索之旅，开展了共轭二烯、CH 酸与甲醛在扩散混合条件下的三组分反应研究。他们希望通过这种新的反应方式，避开传统反应中的那些 “陷阱”，实现更精准、更高效的有机合成。经过不懈努力，研究人员得出了令人振奋的结论：利用扩散混合技术，能够在室温且无需强酸强碱的温和条件下，成功制备出活性亚甲基化合物与甲醛的巴豆醛缩合加合物。这些加合物就像一群充满活力的 “小工匠”，具有很高的反应活性，能与共轭二烯在三组分反应中发生奇妙的 “化学反应”，生成 Diels–Alder（DA 反应）主产物或杂 DA 反应加合物，在某些情况下还能观察到因活性亚甲基化合物的另一当量加成而产生的迈克尔加成产物。这一研究成果意义重大，它为有机合成领域开辟了一条新的道路，提供了一种温和、高效且选择性好的合成方法，有望推动相关领域的进一步发展，让有机合成变得更加简单、高效和精准。该研究成果发表在《Beilstein Journal of Organic Chemistry》上。
研究人员在这项研究中主要运用了以下关键技术方法：首先是扩散混合技术，通过让挥发性试剂甲醛的蒸汽扩散到含有其他反应组分的混合物中，实现了反应的温和进行，有效避免了副反应的发生；其次，利用 TLC 分析（薄层层析分析，Thin - Layer Chromatography）对反应过程进行实时监测，如同给反应安装了一个 “监控器”，能随时了解反应的进度；最后，借助1H 和13C NMR 光谱（核磁共振光谱，Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy）技术，对反应产物进行结构鉴定和分析，从而确定反应生成的化合物种类和结构。
1,3 - 二酮与甲醛的相互作用
研究人员利用扩散混合技术，探究甲醛与 1,3 - 二酮1的反应能力。他们设计了一个简单而巧妙的反应装置，在一个大瓶中装入福尔马林，内部放置一个装有其他起始化合物溶液的小瓶。在反应过程中，甲醛蒸汽就像一个个 “小伞兵”，缓缓从大瓶扩散到小瓶中，被反应混合物吸收，确保了反应体系中极低的甲醛和中间体浓度。研究发现，反应瓶的大小对反应速率有着显著影响。较大的反应瓶表面积能促进甲醛分子的吸收，加快缩合反应。例如，在不同大小反应瓶的实验中，较大反应瓶体系下起始化合物在更短时间内有更高的转化率。此外，反应溶剂和催化剂对反应产物也有重要影响。在氯仿和乙腈中，反应主要生成二酮醇2；在甲醇、乙醇和石油醚中，随着反应时间增加，产物3的量明显增多。而加入 L - 脯氨酸作为催化剂时，能加速甲醛蒸汽的吸收，使化合物3几乎定量生成。这表明在扩散混合反应中，缩合速率是关键的限制步骤。
扩散混合条件下的三组分反应
在优化条件后，研究人员进一步探索多种 CH 酸衍生物与甲醛反应生成活性亚甲基衍生物，并与共轭二烯发生三组分反应的可能性。他们发现，除丙二酸酯外，其他化合物都能与甲醛反应生成具有高反应活性的中间体，这些中间体可以与环戊二烯、环己二烯、2,3 - 二甲基丁二烯和异戊二烯等发生 [4 + 2] 环加成反应。反应通常会生成 DA 反应产物、杂 DA 反应产物，或者是 CH 酸的另一当量加成到巴豆醛缩合产物上的产物。其中，L - 脯氨酸在三组分反应中起着至关重要的催化作用。以环戊二烯参与的反应为例，几乎不生成副产物，能以较高的总产率得到目标化合物。但对于其他活性较低的二烯，如环己二烯、2,3 - 二甲基丁二烯和异戊二烯，反应效果则不太理想，会生成较多的副产物。研究人员还对反应的立体选择性和区域选择性进行了深入研究。通过对产物进行溴化反应并分析其 NMR 光谱，确定了部分产物的构型，发现反应存在明显的立体选择性和区域选择性。
在研究结论和讨论部分，该研究成果的重要意义再次得到强调。扩散混合技术为有机合成提供了一种全新的策略，在温和条件下实现了复杂有机化合物的合成，避免了传统方法中强酸强碱的使用以及高温等苛刻条件，降低了反应成本和对环境的影响。同时，这种方法丰富了有机合成的反应路径，为后续更多新型有机化合物的合成提供了思路和方法。它就像一颗闪耀的星星，为有机合成领域照亮了新的方向，让科研人员在未来的研究中有了更多的探索空间和可能性，有望推动有机合成化学朝着更加绿色、高效、精准的方向发展。
