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在 “双碳” 背景下，C1化学对实现碳平衡至关重要。研究人员开展以甲酰胺为 C1原料合成杂环化嘧啶酮的研究。他们成功制备 15 种取代产物，无需柱层析。该成果拓展了 C1 MCR 化学的应用，为相关领域提供了新思路。
随着全球气候变化日益严峻，“净零碳” 概念逐渐深入人心。在化学领域，C
1化学对于实现地球碳资源的合理利用和可持续发展至关重要。然而，目前 C
1化学面临诸多挑战。常见的 C
1化合物，如 CO、CO
2等，虽然储量丰富且价格低廉，但由于其热力学稳定性和化学惰性，在实际应用中对它们进行有效的价值转化困难重重。同时，传统合成方法在利用这些 C
1化合物时，往往存在效率不高、反应条件苛刻等问题。为了突破这些困境，探索更加高效、绿色的 C
1化学合成路径成为科研人员的重要使命。
在此背景下，来自未知研究机构的科研人员开展了一项极具意义的研究。他们将目光聚焦于甲酰胺，试图将其作为一种新型的 C1原料，应用于杂环化嘧啶酮的合成中。研究最终成功地结合 Niementowski 喹唑啉合成法与非异氰酸酯基化学，在无需柱层析的条件下，快速合成了 15 种结构多样的杂环化嘧啶酮。这一成果极大地拓展和提升了 C1 MCR 化学的研究范围和应用价值，为相关领域的发展提供了新的方向和方法，该研究成果发表在《Beilstein Journal of Organic Chemistry》上。
在研究过程中，科研人员主要运用了以下关键技术方法：首先是多组分反应（MCR）技术，通过该技术利用氰乙酰胺构建关键的反应支架；其次是 Gewald 三组分反应，用于合成一系列重要的前驱体，如 2 - 氨基噻吩、2 - 氨基喹啉和 2 - 氨基吲哚等；最后，借助晶体结构解析技术，对合成的化合物进行结构表征，以深入了解其分子特性 。
设计和策略
科研人员设想借鉴 Niementowski 喹唑啉合成法，采用三种不同的杂环体系作为前驱体。这些前驱体在 2 - 和 3 - 位置分别带有正交安装的氨基和二取代酰胺基，使其与甲酰胺发生反应。而这些合成中枢可通过基于氰乙酰胺的 MCRs 快速获得，基于氰乙酰胺的 MCRs 能够生成具有重要价值的核心结构，在药物化学领域应用广泛。
合成探索
科研人员首先致力于关键氰乙酰胺构建模块的合成。他们将多种伯胺与氰乙酸甲酯反应，得到相应的氰乙酰胺 1。随后，通过 Gewald 三组分反应，使氰乙酰胺 1 进一步反应，成功制备出 2 - 氨基噻吩 2、2 - 氨基喹啉 3 和 2 - 氨基吲哚 4 等多种目标前驱体。在这个过程中，科研人员选用了脂肪族和（杂）芳香族、体积大的和线性的胺，以构建结构多样的起始材料库。
令人欣喜的是，2 - 氨基噻吩 2、2 - 氨基喹啉 3 和 2 - 氨基吲哚 4 在甲酰胺中回流反应，成功得到了相应的噻吩并嘧啶酮 5a - e、喹啉并嘧啶酮 6a - e 和吲哚并嘧啶酮 7a - e。反应过程遵循已知机制，2 位氨基首先发生甲酰化，随后酰胺基的 NH 部分进行分子内亲核攻击，实现嘧啶酮环化。该反应适用范围广，且合成效率高、速度快，最终产物仅通过沉淀即可分离。
具体来说，噻吩并嘧啶酮衍生物具有多种生物活性，如镇痛、抗炎、降压等。2 - 氨基噻吩 2 与甲酰胺反应仅需 3 小时，可得到 N - 取代的噻吩并嘧啶酮 5a - e，总产率在 30 - 99%（两步反应）。喹啉衍生物在自然界广泛存在，许多具有抗疟疾、抗肿瘤等生物活性。合成喹啉并嘧啶酮 6 时，需要比合成 5 更苛刻的反应条件，经过优化，在 DIPEA/DMF 处理下，反应 12 - 16 小时，可得到相应的取代喹啉并嘧啶酮 6a - e，总产率为 47 - 65%（两步反应） 。嘧啶和含嘧啶酮的吲哚衍生物是重要的生物活性化合物。2 - 氨基吲哚 4 与甲酰胺加热反应 3 小时，可得到取代的吲哚并嘧啶酮 7a - e，总产率在 31 - 90%（两步反应）。
科研人员还对新合成化合物的部分理化性质进行了表征。结果显示，化合物 5 - 7 的吸收和发射光谱相似，最大吸收波长（λmax）分别为 330nm、284nm 和 310nm，对应激发波长（λex）。激发后，5a - e、6a - e 和 7a - e 的荧光发射平均波长分别为 384nm、439nm 和 430nm。此外，科研人员解析了化合物 7b 的晶体结构，发现其存在分子间分叉氢键网络，这为药物和材料发现提供了潜在价值。
在结论部分，研究人员成功将 Niementowski 喹唑啉合成法与非异氰酸酯基化学相结合，这一创新的研究成果意义重大。从学术角度来看，它极大地拓展了 C1 MCR 化学的研究边界，为该领域的后续研究提供了全新的思路和方法，推动了 C1化学在有机合成领域的进一步发展。从应用层面考虑，合成的 15 种杂环化嘧啶酮具有潜在的生物活性和广泛的应用前景，有望为药物研发、材料科学等领域提供新的先导化合物和功能材料。同时，该研究在合成过程中避免了柱层析等复杂操作，采用平行反应装置，提高了合成效率，降低了成本，更符合绿色化学和可持续发展的理念，为相关产业的发展提供了更具可行性的技术方案。
