编辑推荐：
这篇综述聚焦细胞因子，介绍其分类、功能及作用机制。细胞因子参与免疫调节与炎症反应，失衡会引发多种疾病（如败血症、自身免疫病）。内源性细胞因子可成为治疗靶点，外源性细胞因子用于多种疾病治疗，对理解免疫反应意义重大。
引言
细胞因子是一类由众多细胞分泌的小蛋白，像淋巴细胞、巨噬细胞等免疫细胞都能分泌 。它们在免疫调节和炎症反应中发挥着关键作用，对维持先天免疫和适应性免疫不可或缺，能对外来抗原和炎症刺激做出响应。
细胞因子分类多样。从大的类别来看，包含白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、趋化因子和转化生长因子 -β 等 。其中，白细胞介素由白细胞分泌，在免疫反应里扮演重要角色；干扰素主要参与抗病毒感染和免疫调节；肿瘤坏死因子可调节细胞生长、分化和凋亡；趋化因子能引导免疫细胞迁移；转化生长因子 -β 则在细胞生长、分化和组织修复等方面发挥作用 。此外，集落刺激（造血生长）因子因其细胞来源和对造血细胞成熟、增殖的多效性影响，也常被纳入细胞因子的讨论范畴。
在这些类别中，结构相似的分子组成细胞因子家族，具有相似受体结合和信号转导途径的细胞因子构成细胞因子超家族，比如白细胞介素 - 1（IL-1）超家族就包含 IL-1α、IL-1β 等多种成员。
细胞因子并非孤立存在，它们处于一个复杂的网络之中，与效应细胞、调节性和反调节性细胞因子以及其他信号蛋白相互作用。根据功能，细胞因子可分为促炎和抗炎两类 。促炎细胞因子如 IL-1、干扰素 -γ 和肿瘤坏死因子 -α 等，能促进炎症反应；抗炎细胞因子如 IL-4、IL-10 和转化生长因子 -β 等，则可抑制炎症。不过，有些细胞因子具有双重特性，像 IL-6，既能吸引和激活炎症白细胞，引发急性期反应，又能调节巨噬细胞表型，下调脂多糖诱导的炎症 。
按照分泌细胞和功能，细胞因子还可分为 1 型和 2 型 。1 型细胞因子由辅助性 T 细胞 1（Th1）分泌，像 TNF-α 和干扰素 -γ 等，有助于增强细胞免疫反应，应对细胞内病原体感染和促进炎症；2 型细胞因子由辅助性 T 细胞 2（Th2）分泌，如 IL-4、IL-10 等，主要促进抗体产生，在应对寄生虫和蠕虫感染、免疫介导疾病（如哮喘）以及免疫调节（如移植耐受）方面意义重大 。
除了 Th1/Th2 细胞轴，Th17 细胞作为 CD4+效应细胞亚群，能分泌促炎细胞因子 IL-17 和 IL-22，参与针对细胞外病原体的免疫反应 。Th1/Th2 细胞亚群与相关细胞因子、Th17 细胞与相关细胞因子之间的动态平衡，对维持免疫稳态至关重要，一旦失衡，尤其是向 Th17 细胞亚群极化，可能引发自身免疫疾病。
细胞因子还可分为内源性和外源性 。内源性细胞因子是机体在免疫反应或炎症时分泌的；外源性细胞因子则是通过重组技术生产的，结构与内源性细胞因子相似或相同，用于治疗疾病，如粒细胞集落刺激因子、IL-2 等。
细胞因子的研究对疾病治疗意义重大。通过单克隆抗体或靶向小分子靶向特定细胞因子，能带来治疗益处，比如托珠单抗靶向 IL-6 受体，用于治疗 CAR-T 细胞疗法引发的细胞因子释放综合征（CRS） ；依那西普作为可溶性 TNF 受体，可用于治疗类风湿关节炎 。不过，某些单克隆抗体治疗效果有限，像抗肿瘤坏死因子 -α 抗体治疗难治性急性移植物抗宿主病（GvHD）效果不佳，这表明在疾病发生过程中，单个细胞因子在众多细胞因子和免疫效应细胞环境里的作用存在局限性。
不同疾病状态下，细胞因子谱各具特点 。在败血症、急性和慢性 GvHD、造血细胞移植（HCT）后的植入综合征（ES）、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）以及自身免疫和自身炎症性疾病等以促炎状态为主的疾病中，细胞因子谱有明显特征 。而且，不同疾病的细胞因子谱可能存在差异，这为探索疾病发病机制和靶向治疗提供了方向 。例如，有研究发现，ES 患儿血清中 IL-1β 和 IL-2 浓度显著高于急性 GvHD 患儿，而急性 GvHD 患儿体内 IL-5、IL-7 等细胞因子水平更高 。
细胞因子分泌的时间也与疾病进程相关 。HCT 后，使用移植后环磷酰胺（PTCy）预防 GvHD 时，早期常出现 CRS，尤其是在使用 HLA 不匹配供体的情况下 ；而急性和慢性 GvHD 相关的细胞因子分泌则出现较晚（慢性 GvHD 通常在移植后 100 天出现，但存在较大差异，还可能出现重叠综合征），反映出不同的免疫介导病理生理途径和细胞因子谱 。
在实体器官移植中，细胞因子也参与免疫调节反应 。1 型细胞因子与急性细胞排斥有关，2 型细胞因子则与抗体介导的排斥相关 。实现持久的移植耐受，即在不使用全身免疫抑制的情况下，器官移植后不发生破坏性免疫反应，是人类移植领域追求的目标 。在动物模型和临床实践中，通过联合骨髓和器官移植实现造血嵌合，可诱导移植耐受 。比如，对于患有血液系统恶性肿瘤和终末期肾病的患者，采用常规的降低强度预处理方案和 PTCy 预防 GvHD，在 PTCy 治疗前常出现早期 CRS，可用抗 IL-6 药物托珠单抗进行管理 ；对于无潜在恶性肿瘤的患者，通过短暂的混合造血嵌合可实现耐受 。
不过，比较不同疾病状态下的细胞因子谱存在困难。一方面，测量的细胞因子数量和测量时间与疾病表现的相关性存在差异；另一方面，检测技术也有影响，像使用血浆或血清细胞因子检测还是 mRNA 测量，以及样本采集条件等，因为细胞因子在体外，尤其是血清中，容易降解。
内源性细胞因子
免疫反应和炎症会促使机体大量分泌内源性细胞因子。这些细胞因子所属的超家族众多，其功能取决于细胞来源以及作用靶点。白细胞介素作为内源性细胞因子的重要组成部分，主要由白细胞，尤其是 CD4+ T 细胞产生和分泌 。此外，上皮细胞、间充质细胞（可分泌 IL-7）、抗原呈递细胞、巨噬细胞、中性粒细胞（可分泌 IL-12）、巨噬细胞和内皮细胞（可分泌 IL-15）等也能分泌白细胞介素。
靶向内源性细胞因子的治疗益处
明确那些在疾病发生过程中存在（或异常高分泌）且可能起关键作用的内源性细胞因子，为疾病治疗开辟了新方向。目前，多数靶向干预措施是利用针对细胞因子或其受体的单克隆抗体 。治疗效果与单个细胞因子在疾病进程中的重要性密切相关 。以 IL-6 为靶点，无论是使用 IL-6 单克隆抗体还是针对 IL-6 受体的单克隆抗体，在多种疾病治疗中都展现出了一定的潜力，如用于治疗 CAR-T 细胞疗法引发的严重不良反应 —— 细胞因子释放综合征（CRS） 。
外源性细胞因子
多种细胞因子已通过重组技术分离并制备出来，用于临床治疗 。许多肿瘤性和非肿瘤性疾病都尝试使用外源性细胞因子进行治疗 。经过前瞻性、随机临床试验的验证，确定了这些治疗性细胞因子的安全性和有效性，部分已获得 FDA 批准。常见的治疗性细胞因子包括促红细胞生成剂（ESAs）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子等 。它们在提升患者血细胞数量、增强机体免疫功能等方面发挥着重要作用，帮助患者更好地应对疾病挑战。
结论
细胞因子是先天免疫和适应性免疫的重要组成部分 。单个细胞因子或细胞因子群体（如促炎与抗炎细胞因子）并非独立发挥作用，它们高度依赖众多效应细胞群体之间的相互作用，以及免疫反应所处的微环境，包括血管完整性和细胞外基质等因素 。对细胞因子的分离和特性研究，加深了人们对免疫反应发生机制的理解，也为探索如何合理利用细胞因子进行疾病治疗或开发细胞因子抑制剂阻断疾病病理生物学机制提供了重要依据，推动了生命科学和医学领域的发展 。
