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这篇综述聚焦于携带者筛查（Carrier screening）与妊娠的关系。阐述了扩展携带者筛查（ESC）的临床应用、技术现状、伦理考量等。强调 ESC 对预防隐性遗传疾病意义重大，但目前服务提供存在问题，需多方协作改进。
1. 引言
携带者筛查是一项重要的生殖健康策略，主要针对健康个体或夫妇进行基因检测，目的是判断他们是否携带可能遗传给后代的隐性基因。如果夫妻双方都携带常染色体隐性疾病同一基因的致病变异，那么他们生育患病孩子的风险为 25%；若是 X 连锁隐性疾病，女性携带者生出患病男孩的风险则为 50%。
过去几十年，针对特定高风险人群，如具有特定血统或地理来源的人群，会进行单基因或少数特定基因的携带者筛查，像在地中海和德系犹太人群中，就重点筛查镰状细胞病、血红蛋白病和泰 - 萨克斯病等。近年来，针对普通人群常见疾病的泛族裔筛查也逐渐开展起来，比如常染色体隐性囊性纤维化、脊髓性肌萎缩症和 X 连锁隐性脆性 X 综合征等。
据流行病学数据显示，约 0.3% 的夫妇生育患囊性纤维化、脊髓性肌萎缩症或 X 连锁隐性脆性 X 综合征这三种关键疾病孩子的累积风险增加。实际上，在线人类孟德尔遗传数据库（OMIM）记录了超过 3000 种与常染色体和 X 连锁隐性疾病相关的基因。虽然单个隐性致病基因导致的总体风险相对较小，但据估计，普通人群中约 1 - 2% 的夫妇是某些严重隐性疾病同一基因致病变异的共同携带者。
随着新一代测序（NGS）等新技术的出现，如今可以同时分析数百个基因。扩展携带者筛查（ECS）借助这些技术，通过一次基因检测就能筛查多种选定基因。然而，尽管 ECS 商业化已有约 15 年时间，但在大多数卫生系统中，这项筛查测试仍未标准化。技术的可及性、临床效用、患者获益与卫生系统内有限的可及性之间的差距，迫切需要专业共识和卫生政策方面的果断行动。
2. 临床视角
2.1 ECS 的临床背景
目前，对于那些已知因已有孩子被诊断出遗传疾病或有阳性家族史而风险增加的夫妇，会提供遗传疾病的一级预防措施。普通人群遗传疾病早期检测的筛查项目主要关注非整倍体和拷贝数变异（CNVs），这些项目通常将妇科检查（如胎儿超声和生化检测）与基因检测方法（如羊膜穿刺术或绒毛取样后的分子或经典核型分析以及无创产前检测（NIPT））相结合。
ECS 可在孕前和孕期进行。孕前，ECS 适用于近亲夫妇、寻求医学辅助生殖（MAR）的夫妇、配子捐赠者以及普通人群。近亲夫妇即使家族中没有已知的遗传疾病，生育隐性疾病患儿的风险也较高。传统上，遗传咨询对一级表亲夫妇的经验风险估计约为 2%，但近期研究表明实际风险要高得多。弗里德曼等人报告称，一级表亲夫妇的风险比普通人群高 16.5 倍，萨勒维尔特等人发现 28% 的近亲夫妇生育隐性疾病患儿的风险为 25%。近亲夫妇对 ECS 的接受度似乎较高。
ECS 在 MAR 中应用最为频繁。据估计，约 9% 的人口存在不孕问题，其中 56% 的夫妇会寻求医疗帮助。对欧洲 MAR 中心的一项研究发现，42.5% 的中心提供 ECS，而大多数中心则进行特定隐性疾病的靶向筛查测试。在 87.9% 的情况下，ECS 的费用由患者承担。虽然为不孕夫妇提供 ECS 有助于降低妊娠受隐性遗传疾病影响的风险，但常染色体和 X 连锁遗传易感性在多大程度上导致生育问题尚不清楚，即 MAR 人群中隐性疾病风险夫妇的比例是否高于普通人群还不确定。研究报告显示，MAR 夫妇中这一比例略有增加，在 1.2% - 9.8% 之间。此外，越来越多的证据表明，隐性遗传疾病可能导致生育能力下降或早期胚胎死亡，进而表现为亚生育能力。
在欧洲 MAR 中心，62.4% 会对配子捐赠者进行 ECS。有报告指出，17.6% 的捐赠者因 ECS 结果被拒绝，约 2% 的捐赠者通过 ECS 发现存在潜在健康风险。
在公共卫生系统中，普通人群尚未系统地开展 ECS。以色列、澳大利亚和荷兰等国家有过初步尝试，但个人可以通过商业公司私下进行筛查。在一些国家，虽然推荐进行靶向携带者筛查，但政府医疗保健项目往往不予覆盖。相比约 0.43% 的非整倍体和拷贝数变异（CNVs）风险，夫妇生育隐性疾病患儿的风险更高，为 1 - 2%。有研究称，在一所大型学术机构中，8% 被诊断患有常染色体隐性或 X 连锁隐性疾病的儿童中，若父母进行过 ESC，61% 的诊断结果是可以提前预测的。不过，计划怀孕的夫妇对 ECS 的认知可能仍较为有限，导致他们对这项检测的兴趣不高。但随着认知度的提高，预计他们对携带者筛查的兴趣会有所增加。
在美国，大多数携带者筛查在孕期进行。专业学会建议所有孕妇和计划怀孕的人进行 ECS，但从提供者和消费者的角度来看，孕期实施 ECS 的科学证据仍不充分。
2.2 ECS 的临床效用
ECS 的主要目标是促进生殖自主，帮助人们做出明智的生殖决策。如果在孕前进行 ECS，夫妇会有更多的生殖选择，比如体外受精（IVF）后进行单基因疾病的植入前基因检测（PGT）、进行产前诊断并可能选择终止妊娠、接受配子捐赠、选择领养、接受风险或选择不生育。然而，如果在孕期进行 ECS，可选择的生殖方案就会大大受限。
有证据表明，夫妻双方都携带同一隐性疾病遗传易感性的风险夫妇，通常会根据这一信息改变他们的生殖计划。在 MAR 的背景下，提供者提供 ECS 是为了降低妊娠受可检测遗传疾病影响的风险，从而避免未来父母可能承受的痛苦和负担。
此外，ECS 有助于在新生儿期进行早期治疗干预，甚至在未来可能实现孕期干预。而且，ECS 对孕期产妇保健也有重要意义。约每 40 名女性患者中就有 1 人被确定为携带可能在孕期出现产妇表现的疾病，已确定了 12 种可能出现携带者表现的基因，相关疾病包括心肌病、出血、妊娠期高血压疾病、妊娠期肝内胆汁淤积症、急性脂肪肝、高氨血症危机和产妇男性化等。
2.3 服务提供路径
ECS 的提供需要多学科协作，且会因临床背景的不同而有所差异。不过，不同情况下的专业指南都认同 ECS 的主要目标是促进生殖自主。建议向所有考虑怀孕或已怀孕的夫妇提供 ECS，孕前检测优于产前检测，因为这能让夫妇有更广泛的生殖选择。产科医生和初级保健医生起着关键作用，他们往往是为育龄患者提供护理的首要人员。ECS 检测应是自愿的，同时必须提供足够的信息、遗传咨询、知情同意和心理社会支持。在 ECS 检测项目中，应优先关注严重的儿童疾病。
政府和公共卫生部门应积极推动 ECS 服务的合理引入和监管，确保服务的质量和可及性。目前，ECS 有效提供面临诸多障碍，包括医疗服务的碎片化和不一致、提供者知识不足和对临床效用的认知有限、成本问题、保密性和隐私担忧，以及缺乏国家指南等。解决这些问题对于将 ECS 成功整合到医疗系统中至关重要。现有证据支持 ECS 具有成本效益。
3. 技术视角
不同提供者的筛查项目所包含的基因存在很大差异。在累计检测的 2205 个独特基因中，各项目包含的基因数量从 44 个到 2054 个不等，只有 15 个基因（0.7%）在所有项目中都存在。而且，国际指南对于筛查项目应包含的基因数量也没有统一建议。欧洲人类遗传学会（ESHG）和美国国家遗传咨询师协会（NSGC）的指南未明确规定具体检测基因，而美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）则推荐分层方法，重点关注 113 个与携带者频率为 1/200 或更高的疾病相关的特定基因。但携带者频率会因人群不同而有所变化，并且会受到不断完善的国际遗传数据库的影响，是一个动态概念。这些差异凸显了根据特定人群风险和最新遗传信息定制筛查项目的重要性。
在筛查项目中纳入人群中携带者频率极低的基因，可能不符合比例原则，会增加结果解释的复杂性，降低筛查的准确性。此外，一些中心对具有显性遗传易感性的成人发病遗传疾病进行筛查，这与专业建议不符。
在检测方法、变异报告以及向夫妇提供筛查测试的方式上也存在很大差异。对欧洲 MAR 中心的一项调查显示，部分中心使用单一检测项目（占 ECS 的 44.8%），部分提供多个检测项目（占 25.3%），还有 29.9% 采用全外显子测序和大型计算机虚拟检测项目。
在向接受检测的夫妇报告基因变异时，89.7% 的情况会报告致病变异，64.1% 报告可能致病变异，16.7% 报告意义未明变异（VUS）。VUS 的报告可能会降低检测的分析特异性，给夫妇带来决策困难，增加他们的心理压力。因此，专业指南不建议在 ECS 中报告 VUS。57% 的中心会同时对夫妻双方进行筛查，这是较为推荐的方式，25.6% 的中心则采用顺序检测。
4. 伦理考量
ECS 涉及多个伦理问题，可以从自主、比例和公正原则进行探讨。在 MAR 背景下，生殖科医生预防父母痛苦、保障潜在孩子福祉的使命，与父母自主权原则之间存在内在矛盾。人们普遍认为基因筛查应是自愿、非强制的，基于知情选择。但在 MAR 中，如果夫妇不同意采取预防措施，从伦理角度讲，进行治疗的合理性也会受到质疑。
夫妇的自主权很大程度上取决于 ECS 信息的质量。在知情同意过程中，要提供充分的检测前后咨询，让夫妇了解检测项目涵盖的多种疾病、可选择的生殖方案，以及对夫妇及其家庭健康的潜在影响，这颇具挑战。
除了基因检测项目组成和比例方面的问题，ECS 还可能带来更广泛的社会影响，比如可能导致不必要的医疗化以及对携带者的歧视。
公正原则与 ECS 的公平可及性密切相关。目前，近亲夫妇和主动要求检测的人群更容易获得 ECS 服务。然而，由于成本高昂且缺乏标准化的专业方法，接受 MAR 的夫妇和普通人群难以公平地获得 ECS 服务。政府政策和资金支持对于改善 ECS 项目的公平可及性和组织实施至关重要。
未来，针对常染色体隐性疾病的单基因无创产前检测可能会成为孕期传统携带者筛查的替代方法。这种方法的优势在于，无需对伴侣进行检测就能识别出常染色体隐性疾病风险的妊娠，还能检测出常染色体显性疾病。不过，在该技术应用于低风险人群之前，还需要进一步的临床验证研究。
5. 结论
隐性遗传疾病给儿童带来了严重的健康负担，使得携带者筛查成为卫生系统中一项前景广阔的公共卫生预防项目。技术进步和良好的成本效益评估为 ECS 的推广提供了支持，但服务提供路径仍有待完善。尽管已有一些国际指南，但国家专业建议对于指导 ECS 的合理使用不可或缺，政府项目对于确保人们公平获得这些服务也十分必要。提高医疗专业人员和公众的认知，有助于进一步提升 ECS 在卫生系统中的可及性和利用率。
实践要点
- ESC 应提供给所有计划怀孕的夫妇，尤其是那些隐性疾病风险较高的夫妇，如近亲夫妇和亚生育夫妇。
- ESC 最好在孕前进行，并提供检测前后的遗传咨询、知情同意和心理社会支持服务。
- 基因检测项目应根据国家隐性疾病负担进行定制，确保检测的可行性和实用性；在 ESC 中不应报告成人发病的遗传易感性。
- 仅报告致病变异和可能致病变异，排除意义未明变异（VUS）。
- 理想情况下，应同时对夫妻双方进行 ESC 检测。
研究议程
- 需要在不同临床背景下对 ECS 进行长期随访和评估，以确定其有效性和影响。
- 进一步研究隐性遗传疾病对亚生育的影响，以及寻求 MAR 的夫妇生育患病孩子风险增加的相关问题。
- 明确影响 ECS 实际效用和生殖决策的因素，这对于优化 ECS 的应用至关重要。
