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这篇综述聚焦早发型胎儿和新生儿溶血病（EOS-HDFN），探讨其定义、发病率、预后等内容。提出可通过游离胎儿 DNA 分析确认风险，采用免疫调节疗法，监测胎儿状况。宫内输血（IUT）是主要治疗手段，未来 Fc 受体（FcRN）阻断剂或有新突破。
定义
目前，早发型胎儿和新生儿溶血病（EOS-HDFN）尚无公认定义。杨森制药公司赞助的 nipocalimab 二期试验将其定义为在妊娠 24 周前出现水肿、胎儿丢失或需要宫内输血（IUT）的情况。但从经验丰富中心处理严重 HDFN 病例的围产期损失风险角度来看，将 EOS-HDFN 定义为在妊娠 20 - 22 周前胎儿死亡、胎儿水肿或因疑似胎儿贫血而需进行 IUT 或许更为合适。
发病率
虽然有 60 多种不同的抗红细胞抗体与胎儿 / 新生儿溶血病（HDFN）相关，但大型转诊中心在进行宫内输血时，常规报告的只有 4 种，即 RhD、Rhc、Kell（K1），极少有 RhE。在美国一项对 900 多万例产前血液筛查的研究中，抗 - D 仍是最常见的抗体，其次是抗 - E、抗 - K 和抗 - c。不过，临界滴度（大于 16 ）的发生率依然很低。
预后
有 EOS-HDFN 病史的患者需了解，若后续妊娠胎儿抗原呈阳性，病情可能更严重。在一系列曾接受多次 IUT 的 69 例妊娠中，胎儿贫血出现时间平均比首次妊娠早 3 周。但有趣的是，即便胎儿抗原阳性且配偶相同，仍有 14% 的后续妊娠无需 IUT。
初始评估
对于有 EOS-HDFN 病史的患者，需考虑父亲身份问题。若配偶与之前受影响妊娠时相同，可假设其至少为假定红细胞抗原的杂合子。由于常未评估父亲的合子型，且需考虑早期免疫调节，在妊娠 10 周时进行游离胎儿 DNA 红细胞分型较为合理。
胎儿监测
多项研究表明，胎儿水肿（胎儿贫血的晚期症状）在孕中期早期即便胎儿严重贫血也很少出现。在一项对 23 周前进行 IUT 的研究中，71% 严重贫血（血红蛋白 < 5.0 g/dl）的胎儿未出现水肿，具体原因尚不明确。因为孕晚期胎儿血红蛋白低于平均值 7 - 10 g/dl 时就会出现水肿。
免疫调节的考量
免疫调节旨在下调母体免疫反应，以便在开始 IUT 前使孕周更成熟。鉴于在 20 周前进行血管内操作会增加围产期死亡率，将目标设定为 20 周较为合理。常用的免疫疗法包括全血浆置换（TPE）、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）或两者结合。
静脉注射免疫球蛋白（IVIG）
1988 年，de la Camara 等人首次报道使用高剂量 IVIG 治疗孕期严重红细胞同种免疫。两名患者均接近足月分娩，且无需 IUT。IVIG 预防严重 HDFN 的治疗效果有多种机制，新生儿 Fc 受体（FcRN）既维持血清 IgG 循环池，又负责 IgG 跨胎盘转运。
血浆置换（TPE）
1968 年 Powell 首次报告 TPE，此后有多项研究通过系列 TPE 降低母体抗体水平。回顾 1968 - 1991 年的 249 例病例，围产期总体存活率为 64%。其中 39% 仅采用 TPE，51% 采用 TPE 和 IUT，只有 2 例采用 TPE/IVIG 和 IUT。TPE 通常利用自动化细胞分选技术进行 1.5 - 2 倍体积的置换。
淋巴细胞输注疗法
1949 年，East 报告为妻子输注系列父方血液以产出存活后代的案例。这对夫妇首次妊娠流产并出血，按当时标准患者输注了丈夫的血液，致敏 RhD 后，其第二个孩子黄疸但存活，第三个孩子则为成红细胞增多症死产。此后 East 开始进行淋巴细胞输注治疗。
其他药物
Capraru 等人报告了 2 例严重 Kell 同种免疫患者，采用免疫吸附、IVIG 和利妥昔单抗（375mg/m2）联合治疗 5 - 6 个周期。两名患者均需 IUT，并在 37 和 38 周分娩出健康新生儿。其中一名新生儿 β 淋巴细胞计数减少，另一名未检测到。利妥昔单抗可穿过人胎盘，可能导致胎儿 / 新生儿 β 淋巴细胞耗竭。
FcRN 阻断
前文提到，FcRN 有两个主要功能。在血管内皮细胞中，它与血清中的 IgG 分子结合，通过胞饮作用进入细胞，结合的 FcRN-IgG 被挽救并返回细胞表面重新进入 IgG 循环池，未结合的 IgG 则在溶酶体中降解，维持 IgG 循环池稳定。在孕期，FcRN 还负责 IgG 跨胎盘转运。
宫内输血 —— 已证实的治疗方法
尽管尝试多种免疫调节方法，但除少数例外，EOS-HDFN 患者最终大多需为贫血胎儿进行宫内输血。由于脐静脉大小的技术限制及相关围产期损失增加，部分中心尝试通过心脏穿刺进行 IUT。在一项对 6 例 19 - 31 周进行该操作的研究中，围产期死亡率为 33%。在 20 周前若需 IUT，可先采用腹腔内输血，待孕周更大时再进行血管内输血。
结论
有 EOS-HDFN 病史的患者在下次妊娠时，实现成功围产期结局仍面临挑战。应尽早确认胎儿抗原状态并进行免疫调节，可在妊娠 15 周开始进行中脑动脉收缩期峰值流速（MCA-PSV）多普勒监测，腹腔内输血可作为过渡疗法，直至能进行血管内 IUT。未来，通过 FcRN 阻断进行免疫调节或可减少对侵入性 IUT 的需求。
实践要点
- 早发型胎儿和新生儿溶血病可定义为在妊娠 20 - 22 周前胎儿死亡、胎儿水肿或因疑似胎儿贫血而需进行宫内输血。
- 多数情况下，应在妊娠 10 - 12 周进行游离胎儿 DNA 分析，确认胎儿抗原状态风险。
- 妊娠 15 周起可测量中脑动脉收缩期峰值流速，若大于 1.5 倍中位数，可用于检测胎儿贫血。
研究议程
- 完成 nipocalimab 的三期随机、双盲、安慰剂对照试验，验证其在预防 HDFN 中多次 IUT 需求方面的潜在益处。
- 考虑开展一项使用父方白细胞进行淋巴细胞输注疗法治疗 EOS-HDFN 的试点试验。
