综述：环糊精作为组织修复和再生中先进生物材料的多功能工具

本文全面综述了环糊精（CDs）在组织工程和再生医学（TERM）中的应用，涵盖其合成、性质、生物相容性等方面。CDs 可形成超分子水凝胶、修饰聚合物材料，在伤口愈合、骨和软骨再生等领域潜力巨大，但也面临监管和生产挑战。

　　

环糊精在组织修复和再生中的多功能应用

环糊精（CDs）是由 α-(1 → 4)- 连接的 D - 吡喃葡萄糖单元组成的环状寡糖，呈环形结构，具有独特的疏水内腔和亲水外表面。这种特殊结构使其能够通过主客体相互作用封装多种客体分子，在生物医学领域备受关注。

环糊精的合成与结构

CDs 主要有 α-、β- 和 γ- 环糊精三种类型，通常由淀粉经环糊精糖基转移酶（CGTase）催化转化而成。合成时需优化反应条件，如 pH 5.5 - 6.0、温度 40 - 50°C、反应时间 12 - 24 小时，以获得较高产率和选择性。反应后还需经过沉淀、过滤或色谱等纯化步骤分离不同类型的 CDs。此外，CDs 可通过功能基团衍生化或与聚合物结合进行化学修饰，增强其性能。

基于环糊精的生物材料的主客体相互作用

不同的客体分子与 CDs 的相互作用赋予材料不同功能。

1. 疏水性药物分子：CDs 能将疏水性药物包裹在其疏水内腔中，提高药物的溶解度、稳定性和生物利用度，实现药物的控制释放，如 β- 环糊精对紫杉醇和姜黄素的包裹，改善了治疗效果并减少副作用。
2. 芳香族化合物：芳香族分子可与 CDs 通过 π-π 堆积和疏水作用形成包合物，改变水凝胶的物理化学性质，用于生物传感和光响应水凝胶系统。例如，芘修饰的 CD 水凝胶可检测生物分子，偶氮苯衍生物修饰的 CD 水凝胶能实现光控药物释放。
3. 离子和带电分子：离子客体分子与 CDs 通过静电相互作用形成离子交联水凝胶，其机械性能可调节，适用于伤口敷料和组织支架，如羧化 CDs 与钙离子交联形成的水凝胶可用于软骨修复。
4. 纳米材料：CDs 可稳定纳米材料，防止其聚集，并增强复合水凝胶的功能，如导电性、磁性响应性和机械强度。同时，还能降低纳米材料的毒性，使其更安全地应用于生物医学领域。

环糊精在生物材料制备中的应用

CDs 在生物材料制备中具有多种应用方式。

1. 环糊精超分子水凝胶（CDSH）：通过物理交联、共价交联、自组装和酶促交联等技术制备，具有生物相容性、可调节性能和多功能性。物理交联依靠非共价相互作用形成可逆网络，适用于药物递送；共价交联可制备更稳定的水凝胶，用于组织支架；自组装可构建响应外部刺激的水凝胶；酶促交联则用于细胞包封。
2. 环糊精对聚合物材料的修饰：CDs 可与藻酸盐、壳聚糖等生物相容性聚合物化学结合，通过 EDC/NHS 法、点击化学、硫醇 - 烯反应等方法实现。这些修饰后的材料可用于药物递送、组织工程等领域，如 EDC/NHS 法制备的水凝胶可用于靶向药物递送，点击化学可制备结构明确的水凝胶用于组织工程支架。
3. 其他基于环糊精的生物材料：CDs 可融入静电纺丝网状材料，增强其封装和控制释放治疗剂的能力，用于伤口愈合和组织再生；还可用于植入物、医疗器械和纳米颗粒的表面功能化，提高生物相容性、减少生物污染和增强靶向药物递送。

环糊精的生物相容性和毒性

1. 一般生物相容性：CD 基生物材料能支持细胞的存活、增殖和分化，模拟细胞外基质（ECM）环境，添加生物活性分子或细胞粘附肽可进一步增强细胞与材料的相互作用，促进组织再生。
2. 毒性特征：CDs 通常在治疗浓度下毒性较低，可被淀粉酶代谢为无毒的葡萄糖衍生物。但高浓度或特定条件下，可能出现肾毒性、干扰脂质代谢和肝毒性等问题，因此需严格控制剂量和给药方式。
3. 药物 - CD 复合物及其影响：药物与 CDs 形成的复合物的毒性需单独评估，某些复合物的毒性可能主要由药物性质决定。
4. 免疫反应考虑因素：一般情况下，CDs 不会引发显著免疫反应，但某些 CD 修饰的纳米颗粒或胶束可能触发免疫激活，设计 CD 基制剂时需避免意外免疫反应。
5. 降解和清除：CD 基生物材料在体内主要通过酶促降解，降解产物为葡萄糖衍生物，可被身体自然代谢。通过化学修饰可调节降解速率，满足不同治疗需求。

环糊精的治疗用途

1. 感染性疾病管理：CDs 可通过靶向胆固醇，破坏病毒进入和复制的途径，吸附细胞因子和趋化因子，减轻炎症反应，还具有直接抗病毒特性，在抗病毒治疗中具有潜在应用价值。
2. 心血管疾病管理：CDs 能结合胆固醇，促进其从血液和组织中去除，调节脂质水平，降低炎症反应，可作为辅助治疗手段改善心血管健康。
3. 肿瘤学应用：CDs 可干扰胆固醇代谢，抑制肿瘤细胞增殖并诱导其凋亡，还能靶向肿瘤促进分子，减少肿瘤转移，在癌症治疗中具有广阔前景。
4. 药物递送增强剂：CDs 可提高疏水性抗癌药物的溶解度，增强药物递送效果，在癌症治疗中发挥重要作用。
5. 未来方向：需要开展临床试验优化剂量，研究联合疗法提高治疗效果，深入研究作用机制以明确其在不同治疗场景中的应用，确保治疗的安全性和有效性。

基于环糊精的生物材料在 TERM 中的应用

1. 伤口愈合：CD 基生物材料可封装和稳定疏水性分子，控制释放抗炎、抗菌和再生剂，促进伤口愈合。在治疗不同类型伤口，如慢性伤口、糖尿病溃疡和烧伤方面，CD 基水凝胶和纳米纤维等材料表现出良好效果，且刺激响应性水凝胶可实现精确的药物释放控制。
2. 骨再生：CD 基生物材料可设计成支架和水凝胶，递送生物活性剂，改善材料的机械性能，支持骨和软骨组织的结构需求。例如，多孔 CD 基支架可促进细胞浸润和组织整合，多层涂层可增强植入物与骨的结合，药物负载支架可实现持续药物释放，促进骨再生。
3. 软骨再生：CD 相关的可注射水凝胶在软骨组织工程中具有重要应用，可维持治疗浓度，支持长期组织再生。在治疗骨关节炎等疾病时，这些水凝胶可减轻炎症、促进软骨再生，同时磁响应水凝胶和具有机械敏感性的水凝胶也为软骨修复提供了新的策略。
4. 其他组织再生
   • 心脏组织再生：CD 基生物材料可用于开发可注射水凝胶，递送细胞和生物活性分子，修复受损心脏组织，减少氧化应激和纤维化，促进血管生成，改善心脏功能。
   • 神经组织再生：CD 相关水凝胶可创造支持神经细胞生长和分化的环境，递送神经保护剂，促进神经组织再生，改善脊髓损伤后的运动功能恢复。
   • 角膜组织再生：CD 基生物材料可形成透明、生物相容性好的水凝胶，支持角膜细胞生长，促进角膜组织再生，在角膜修复和移植中具有潜在应用价值。
   
   

商业化和监管考虑

CDs 已被 FDA 认定为安全，部分 CD 基生物材料已获监管批准或进入临床试验阶段。然而，其监管审批面临挑战，包括材料分类不明确、生产一致性难以保证以及生产成本较高等问题，解决这些问题对于 CD 基生物材料的广泛应用至关重要。

未来方向

未来需深入研究 CDs 与治疗剂的分子相互作用，优化材料性能；解决生产 scalability 问题，提高生产效率和质量；加强生物相容性和免疫反应研究，确保长期安全性；开发个性化治疗方法，根据个体差异实现精准治疗。

结论

CD 基生物材料在再生医学中具有巨大潜力，可用于多种组织的修复和再生。尽管目前面临一些挑战，但通过跨学科合作、技术创新和与监管机构的合作，有望克服这些障碍，为复杂组织修复和治疗提供更有效的解决方案。