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本文聚焦双氢青蒿素（DHA）联合抗癌疗法。DHA 作为青蒿素的活性代谢产物，在抗癌方面潜力巨大，它能通过多种分子途径发挥作用。文章详细阐述其抗癌机制、联合治疗进展等，为抗癌研究提供了丰富且有价值的参考。
引言
在现代社会，非传染性疾病的发病率不断攀升，癌症已成为全球范围内最常见的致死病因之一。据 2024 年的研究预测，美国各年龄段的男女中，约有 200 万新增癌症病例，预计死亡人数达 61.1 万 。男性中，前列腺（29%）、肺和支气管（11%）、结肠和直肠（8%）以及膀胱（6%）是最易患癌的部位；女性中，乳腺癌（32%）、肺和支气管（12%）、结肠和直肠（7%）以及子宫体（7%）的患癌风险最高。在儿童群体中，血癌、脑癌和淋巴癌的发病率占比最大。
癌症的成因极为复杂，是多种内源性或外源性致癌因素长期作用的结果。这些致癌因素涵盖物理因素（如电离辐射、紫外线辐射）、生物因素（病毒、细菌、真菌）以及化学因素（苯并芘、石棉等化学物质） 。它们持续破坏组织，不断刺激细胞增殖，最终导致异常细胞团 —— 肿瘤的形成。肿瘤又分为良性和恶性，良性肿瘤局限于原发部位，而恶性肿瘤则具有侵袭和转移能力。癌症的发病过程历经多个阶段，主要在细胞、分子和基因层面发生变化。初期，抑癌基因（如 p53）失活、癌基因产生，引发染色体易位、点突变、缺失、扩增和插入激活等基因紊乱；接着进入促进阶段，突变细胞快速增殖形成异常细胞簇；最后是进展阶段，异常细胞持续增殖、分裂并形成可侵袭附近组织、通过血液或淋巴系统转移至其他部位的菌落。
癌症的诊断手段多样，包括血液检测、活检以及磁共振成像（MRI）、计算机断层扫描（CT）、X 射线等影像学检查 。然而，癌症的主要难题在于诊断往往滞后，而早期检测对于开发各类抗癌疗法、针对其病理过程进行治疗至关重要。目前的抗癌疗法种类繁多，有放射治疗、激素治疗（如他莫昔芬、阿那曲唑）、疫苗治疗、抗氧化治疗、细胞因子治疗、靶向治疗和抗血管生成治疗等 。化疗则是使用诸如烷化剂（顺铂、达卡巴嗪）、抗代谢物（吉西他滨、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、5 - 氟尿嘧啶）、拓扑异构酶抑制剂（阿霉素、柔红霉素）、紫杉烷类（紫杉醇（PTX）、多西他赛（DTX））、靶向药物、单克隆抗体（利妥昔单抗、曲妥珠单抗）等药物，或联合使用这些药物 。但化疗药物存在诸多副作用，如骨髓抑制、黏膜炎、恶心、呕吐、腹泻、脱发、不育反应、输液反应等，高剂量的阿糖胞苷还会引发神经毒性、结膜炎，吉西他滨会导致肝酶升高、间质性肺炎 。
双氢青蒿素（DHA）是青蒿素经还原得到的半合成衍生物，其 C - 10 内酯基团被半缩醛基团取代 。研究发现，DHA 的二聚体形式比单体活性高 1000 倍，其治疗机制与诱导细胞凋亡有关，且能进一步增强活性氧（ROS）的产生 。与青蒿素相比，DHA 具有更高的水溶性、疗效、更易吸收、分布更广、毒性更低和口服生物利用度更高等优势，是一线抗疟药物 。近年来，DHA 因其抗癌活性受到越来越多关注，它可通过抑制血管生成、肿瘤转移和增殖，诱导细胞凋亡，促进自噬和内质网应激（ER stress），调节免疫功能等发挥抗癌作用 。
目前，单药治疗在癌症治疗中较为常见，但这种方式会非选择性地攻击恶性细胞和健康细胞。相比之下，联合治疗被认为更为有效。联合治疗使用两种或更多药物，通过作用于多个分子途径，能产生相加或协同效应，降低每种药物的治疗剂量，减少耐药克隆的出现 。同时，联合治疗中的部分药物对正常细胞毒性较低，可在杀伤癌细胞的同时保护正常细胞 。在头颈部癌、肺癌和肛门癌等治疗中，常采用化疗和放疗联合的方式，在手术前缩小肿瘤。如今，多靶点治疗或联合治疗在大多数癌症治疗中更受青睐，如治疗睾丸癌的博来霉素 / 长春碱 / 顺铂联合方案 。
双氢青蒿素抗癌的不同作用机制及相关分子靶点
DHA 在乳腺癌、胰腺癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、结直肠癌等多种癌症中均展现出抗癌活性，其作用涉及细胞死亡途径（如细胞凋亡、自噬、铁死亡、焦亡）、抑制细胞增殖、抗血管生成、抑制肿瘤转移、克服耐药性、调节免疫系统、诱导内质网应激等多种途径。此外，DHA 还作用于多个关键分子靶点 。
双氢青蒿素的联合治疗方案
单一治疗药物在癌症治疗中的疗效可能有限，因此化疗与其他替代疗法的联合应用日益受到关注 。光动力治疗与化疗联合，凭借其高选择性和低副作用的特点，成为治疗肿瘤的有效手段之一。例如，2023 年 Jia 等人开发了一种名为 PPDC 的纳米药物共递送系统，可同时进行化疗和光动力治疗 。
双氢青蒿素联合治疗的纳米制剂
水溶性差的药物吸收缓慢，导致治疗价值降低、生物利用度低和药物递送效果不佳 。为解决传统药物吸收不足的问题，纳米制剂应运而生。近年来，纳米制剂的研发愈发热门，它可通过提高药物的吸收、载体能力和靶向性，提升治疗效果 。
联合治疗面临的挑战
联合治疗，即同时使用多种治疗药物，虽有潜力通过同时作用于多个途径和机制改善癌症治疗效果，但在开发和实施过程中面临诸多挑战 。这些挑战包括药物相互作用难以预测、最佳药物组合及剂量难以确定、药物递送和药代动力学复杂等。
双氢青蒿素在癌症治疗中的临床现状
总体而言，尽管在探索 DHA 作为潜在癌症治疗药物方面已取得一定进展，但将其重新开发为抗癌药物仍处于早期阶段。目前，大多数研究集中在临床前研究，旨在优化制剂，增强 DHA 在乳腺癌、肺癌、肝癌、结直肠癌和白血病等多种癌症中的治疗潜力。此外，DHA 靶向癌症干细胞的能力也备受关注，这是影响癌症治疗效果和复发的关键因素 。
未来展望
DHA 在抗癌领域展现出的潜力为未来研究和临床应用开辟了广阔道路。随着对其多方面作用机制的深入探究，有几个关键领域值得进一步探索：
- 优化联合治疗方案：确定并优化 DHA 与其他化疗药物或靶向治疗药物的协同组合，既能提高疗效，又能降低副作用。相关研究应深入剖析联合治疗的分子机制，寻找最佳联合方案 。
结论
由于 DHA 具有多方面的作用机制，包含 DHA 的联合治疗在癌症治疗中具有巨大潜力。本综述系统地总结了 DHA 的药理作用和独特特性，突出其在抑制肿瘤细胞增殖、转移和血管生成，诱导细胞凋亡、自噬和内质网应激，以及增强免疫功能等方面的能力。这些特性与它潜在的抗癌效果相结合，使 DHA 成为联合治疗的理想候选药物 。
