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胸主动脉瘤和夹层（TAAD）致死率高且治疗手段有限。研究人员探究 UCP1 对 TAAD 的影响，发现 UCP1 可抑制 TLR4/NLRP3/IL-1β 信号通路及 VSMC 表型转换，减少 TAAD 形成与破裂，为 TAAD 治疗提供新靶点。
在心血管疾病的大家族里，胸主动脉瘤和夹层（TAAD）就像隐藏在身体里的 “定时炸弹”，随时可能引发致命危机。它有着极高的发病率和死亡率，目前针对 TAAD，除了昂贵且并发症多的开放手术或血管内修复术外，并没有其他有效的治疗手段。正因如此，深入探究 TAAD 的发病机制，寻找新的治疗靶点，成为了医学领域亟待解决的重要问题。
为了攻克这一难题，四川大学的研究人员勇敢地踏上了探索之旅。他们聚焦于线粒体解偶联蛋白 1（UCP1），试图揭开它与 TAAD 之间的神秘联系。经过一系列严谨的研究，他们惊喜地发现，UCP1 或许是预防 TAAD 的关键 “钥匙”。这一研究成果发表在《Biochemical Pharmacology》上，为心血管疾病的治疗开辟了新的方向。
研究人员采用了多种关键技术方法。在样本方面，收集了 15 例斯坦福 A 型主动脉夹层患者的升主动脉壁和血浆标本，以及 15 例人体器官捐献者的相关样本作为对照。细胞实验中，提取小鼠主动脉的原代血管平滑肌细胞（VSMCs）进行培养，并构建 TAAD 细胞损伤模型。动物实验则构建了小鼠 TAAD 模型，通过多种染色、免疫荧光、细胞实验、流式细胞术、酶联免疫吸附测定（ELISA）、蛋白质免疫印迹（Western blot）等技术，全面深入地研究 UCP1 在 TAAD 中的作用。
下面来看看具体的研究结果。
UCP1 表达降低且 TLR4/NLRP3/IL-1β 信号通路在 TAAD 中被激活：通过对人体样本的检测，发现 TAAD 患者血管壁弹性纤维断裂减少，血浆中 UCP1 表达下降，TLR4 表达上升。在主动脉壁标本中，UCP1 蛋白表达显著降低，而 TLR4、NLRP3 和 IL-1β 蛋白表达显著增加，表明该信号通路参与 TAAD 疾病，且 UCP1 与之呈负相关。
UCP1 抑制 VSMC 体外迁移、侵袭和凋亡：用血管紧张素 - II（Ang-II）处理 VSMCs 模拟细胞损伤，实验表明，UCP1 过表达可显著降低 VSMCs 的迁移率和侵袭能力，减少凋亡细胞数量；而 UCP1 敲低则起到相反作用，说明 UCP1 能抑制 VSMCs 的迁移、侵袭和凋亡。
UCP1 抑制小鼠 TAAD 形成和主动脉扩张：构建小鼠 TAAD 模型，通过腹腔注射 CL316243 上调内源性 UCP1 表达。结果显示，与未处理组相比，处理组 TAAD 发病率、破裂率和主动脉最大直径均显著降低，生存率更高，表明 UCP1 可抑制 TAAD 形成和主动脉扩张。
UCP1 处理的小鼠在 TAAD 形成过程中弹性纤维破坏较少：检测发现，TAAD 小鼠主动脉中 UCP1 表达降低，腹腔注射 CL316243 可使其表达增加。通过染色观察，发现 UCP1 能有效减轻主动脉弹性纤维降解，减少弹性纤维损伤。
UCP1 减少 TAAD 形成过程中的细胞凋亡：TUNEL 染色和 Western blot 实验表明，TAAD 患者和小鼠模型中细胞凋亡率显著增加，而 UCP1 过表达可降低凋亡率，调节抗凋亡蛋白 Bcl-2 和促凋亡蛋白 Bax、Caspase-1 的表达，说明 UCP1 可减轻 TAAD 发展过程中的细胞凋亡。
UCP1 抑制 TAAD 形成过程中 VSMC 的表型转换：研究发现，TAAD 中 VSMC 从收缩型向合成型转换，UCP1 过表达可维持收缩蛋白水平，抑制表型转换；敲低 UCP1 则加速表型转换。在 TAAD 小鼠模型中，也证实了 UCP1 可抑制 VSMC 的表型转换。
UCP1 显著抑制 TAAD 形成过程中 TLR4/NLRP3/IL-1β 信号通路的激活：体外实验中，UCP1 过表达降低 TLR4 表达，减少炎症细胞因子 TNF-α 和 IL-6 水平；体内实验表明，UCP1 过表达可下调 TAAD 小鼠主动脉中 TLR4、NLRP3 和 IL-1β 蛋白表达，抑制该信号通路激活。
综合研究结果和讨论部分，UCP1 在预防 TAAD 方面展现出巨大潜力。它通过抑制 TLR4/NLRP3/IL-1β 信号通路，减少炎症反应；阻止 VSMC 的表型转换和凋亡，维持血管正常结构和功能；降低弹性纤维的碎片化，从而有效抑制 TAAD 的形成和发展。虽然该研究存在一些局限性，如缺乏理想动物模型，未研究 UCP1 的其他信号通路，但这并不影响其重要意义。UCP1 有望成为 TAAD 预防和治疗的新靶点，为未来开发相关药物提供了理论依据，为心血管疾病患者带来了新的希望，推动了心血管疾病治疗领域的进一步发展。
