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肝癌（HCC）预后差，现有疗法效果不佳。研究人员探究丁酸钠（NaBu）对 HCC 的作用，发现其能抑制 HCC 细胞生长、诱导铁死亡（ferroptosis），与抗 PD-1 抗体联用有协同抗癌效果。这为 HCC 治疗提供新思路。
肝癌，这个隐匿在人体内部的 “杀手”，长期以来严重威胁着人类的健康。在全球范围内，肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）发病率居高不下，死亡率也相当惊人。传统的化疗方案对于肝癌患者来说，不仅疗效差强人意，还会带来严重的副作用，进一步损害患者本就脆弱的肝脏功能。索拉非尼作为 FDA 批准的首个酪氨酸激酶抑制剂（TKI），虽然能在一定程度上延长部分患者的生存期，但多数患者在使用 6 个月内就会产生耐药性，治疗效果大打折扣。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs），如针对程序性死亡蛋白 1（PD-1）/ 程序性死亡 - 1 配体（PD-L1）通路的药物，为肝癌治疗带来了新希望。然而，ICIs 疗法对 “冷” 肿瘤效果有限，整体治疗反应率仍不尽如人意 。
在此背景下，铁死亡（ferroptosis）这一新型细胞死亡方式进入了科研人员的视野。它是一种由铁介导、脂质过氧化引发的程序性细胞死亡，与肿瘤耐药性密切相关。诱导铁死亡有望克服肿瘤对传统疗法的耐药问题，并且与 ICIs 联合使用能显著提升治疗效果。而肠道微生物代谢产生的丁酸钠（Sodium Butyrate，NaBu），作为一种具有多种生物活性的短链脂肪酸钠盐，在多种癌症治疗中展现出潜力，但它在肝癌治疗中的具体作用和机制尚不明确。
为了深入探究 NaBu 在肝癌治疗中的奥秘，来自国内的研究人员开展了一系列研究。他们发现，NaBu 不仅能够抑制肝癌细胞的生长和上皮 - 间质转化（Epithelial - Mesenchymal Transition，EMT），还能通过促进 Fe2+积累、活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）生成和丙二醛（Malondialdehyde，MDA）产生来诱导铁死亡。这一研究成果意义重大，为肝癌治疗开辟了新的方向，相关论文发表在《Biochemical Pharmacology》上。
研究人员在开展研究时，主要运用了以下几种关键技术方法：细胞实验，通过将 Huh-7 和 MHCC97-H 肝癌细胞系暴露于不同浓度的 NaBu 中，检测细胞增殖和 EMT 相关指标；蛋白质检测，利用多种特异性抗体检测相关蛋白表达水平；动物实验，构建裸鼠肿瘤异种移植模型，观察 NaBu 对肿瘤生长的影响。
NaBu 有效抑制 HCC 细胞增殖和 EMT
研究人员将不同浓度的 NaBu 作用于 Huh-7 和 MHCC97-H 肝癌细胞，测定其半数抑制浓度（IC50），并选取 2mM 和 5mM 的 NaBu 进行后续实验。EdU 染色和集落形成实验表明，NaBu 对肝癌细胞的抑制作用显著。同时，NaBu 处理后，与 EMT 相关的蛋白如 Snail、N-cadherin 和 Vimentin 表达下降，E-cadherin 表达上升，这意味着 NaBu 有效抑制了 HCC 细胞的 EMT 过程。
NaBu 诱导 HCC 细胞铁死亡
通过检测细胞内 Fe2+含量、ROS 水平和 MDA 生成量，研究发现 NaBu 处理后，这些指标均显著升高，表明 NaBu 能够诱导 HCC 细胞发生铁死亡。而铁死亡抑制剂 Ferrostatin-1（Fer-1）能够有效缓解 NaBu 诱导的这些变化，进一步证实了 NaBu 的铁死亡诱导能力。
NaBu 通过调节 USP5 影响 GPX4 蛋白水平
在探究作用机制时，研究人员发现 NaBu 能够降低泛素特异性蛋白酶 5（Ubiquitin-Specific Protease 5，USP5）的水平。USP5 的减少导致谷胱甘肽过氧化物酶 4（Glutathione Peroxidase 4，GPX4）发生泛素化降解。GPX4 是铁死亡的关键抑制因子，其水平下降促使细胞发生铁死亡。
NaBu 抑制裸鼠体内肿瘤生长并与抗 PD-1 抗体协同抗癌
在裸鼠肿瘤异种移植模型中，NaBu 能够显著抑制肿瘤生长，展现出良好的体内抗癌效果。当 NaBu 与抗 PD-1 抗体联合使用时，二者表现出强大的协同抗肿瘤作用，为肝癌免疫治疗提供了新的联合治疗策略。
研究表明，丁酸钠（NaBu）在肝癌治疗中具有多方面的积极作用。它通过抑制 USP5，间接下调 GPX4，从而诱导肝癌细胞发生铁死亡，抑制肿瘤细胞生长和 EMT 过程。在体内实验中，NaBu 不仅能抑制肿瘤生长，还能与抗 PD-1 抗体协同发挥抗癌作用。这一研究成果为肝癌治疗提供了新的潜在药物和联合治疗方案，有望改善肝癌患者的预后，推动肝癌治疗领域的发展。不过，目前该研究仍处于临床前阶段，后续还需要更多的研究来进一步验证其安全性和有效性，探索最佳的用药剂量和治疗方案，从而更好地应用于临床实践，为广大肝癌患者带来新的希望。
