UBE4B通过KLHL22-JAK2-PIM1轴调控肝细胞癌对BET抑制剂的敏感性

本研究针对肝细胞癌（HCC）中表观遗传药物耐药性机制展开探索，揭示了UBE4B通过调控KLHL22-JAK2-PIM1信号轴影响BET抑制剂（BETis）敏感性的新机制。研究人员通过基因沉默、药物筛选及分子互作分析，发现UBE4B缺失导致KLHL22累积并激活JAK2-PIM1通路，从而削弱BETis疗效。该研究为HCC精准治疗提供了新靶点，并为克服表观遗传药物耐药性提供了理论依据。

　　

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第三大原因，其治疗面临严峻挑战。尽管表观遗传药物如BET抑制剂（BETis）展现出抗癌潜力，但耐药性和毒性问题限制了临床应用。近年来，泛素化修饰与表观遗传调控的交叉研究成为热点，但UBE4B在HCC表观遗传失调中的作用尚不明确。中国科学院上海药物研究所的研究团队通过系统性研究，揭示了UBE4B-KLHL22-JAK2-PIM1轴在调控BETis敏感性中的核心作用，相关成果发表于《Biochemical Pharmacology》。

研究采用基因沉默技术构建UBE4B敲低细胞模型，结合高通量药物筛选发现BETis是唯一对UBE4B缺失产生耐药的表观遗传药物。通过分子互作实验、临床样本分析及信号通路验证，明确了KLHL22-JAK2-PIM1级联反应的调控机制。

UBE4B表达影响HCC细胞系模型中的BETi敏感性
UBE4B敲低显著抑制Hep3B细胞增殖并诱导细胞周期阻滞，但BETis诱导的周期阻滞不受影响。恢复UBE4B表达可部分逆转BETis耐药性，提示UBE4B是调控药物响应的关键因子。

KLHL22-JAK2-PIM1轴的发现
UBE4B缺失导致其泛素化底物KLHL22累积，进而抑制JAK2负调节因子LNK，激活JAK2-PIM1信号。PIM1直接沉默可恢复BETis敏感性，证实该通路是耐药的核心介质。

讨论与意义
该研究首次阐明UBE4B通过KLHL22-JAK2-PIM1轴调控表观遗传药物响应的分子机制，为HCC分层治疗提供了新策略。针对该通路的联合用药设计（如JAK2/PIM1抑制剂与BETis联用）可能突破现有治疗瓶颈。作者Li Wang等强调，UBE4B作为预后生物标志物和治疗靶点的双重价值，为HCC精准医学实践开辟了新方向。