α-硫辛酰胺通过抑制肾小管上皮细胞焦亡预防小鼠急性肾损伤

针对缺血再灌注损伤(IRI)导致的急性肾损伤(AKI)，研究人员探讨了α-硫辛酰胺(ALM)通过上调SIRT1抑制NF-κB/NLRP3通路和细胞焦亡的肾保护机制。实验证实ALM可降低血清肌酐、NGAL和KIM-1水平，减少ROS和MDA积累，增强GSH抗氧化系统，显著改善肾小管损伤。该研究为临床防治IRI-AKI提供了新型抗氧化治疗策略。

　　

急性肾损伤(AKI)是临床常见的危重症，其高死亡率与肾功能急剧恶化密切相关。其中肾缺血再灌注损伤(IRI)作为AKI的主要诱因，涉及复杂的氧化应激和炎症反应机制。尽管已有多种治疗手段，但如何有效阻断肾小管上皮细胞(RTECs)死亡仍是临床难题。近年来，细胞程序性死亡新形式——焦亡(pyroptosis)被证实参与IRI进程，这为AKI治疗提供了新思路。

在此背景下，来自贵州医科大学等机构的研究团队Wan-Lin Tan、Xiong Yu等人在《Biochemical Pharmacology》发表重要研究，揭示天然抗氧化剂α-硫辛酰胺(ALM)通过调控SIRT1/NF-κB轴抑制细胞焦亡的肾保护作用。该研究创新性地将ALM的抗氧化特性与细胞死亡调控机制相结合，为临床防治IRI-AKI提供了理论依据。

研究采用经典的小鼠肾动脉夹闭模型(30分钟缺血/再灌注)和原代小鼠肾小管上皮细胞(mRTECs)缺氧复氧(H/R)模型。关键技术包括：1) 建立IRI-AKI动物模型(n=5/组)和细胞H/R模型；2) 检测肾功能指标(血清肌酐、NGAL、KIM-1)；3) 氧化应激评估(ROS、MDA、GSH)；4) 蛋白印迹分析SIRT1、NF-κB p65乙酰化、NLRP3等通路蛋白；5) 免疫组化检测巨噬细胞浸润。

【Alpha-lipoamide prevents kidney injury and oxidative stress induced by IRI-AKI】
研究发现ALM(100/200 mg/kg)预处理使血清肌酐下降近90%，显著改善肾小管空泡变性和刷状缘丢失。机制上，ALM降低ROS和MDA水平，提升GSH含量，证实其抗氧化效应。

【ALM upregulates SIRT1 expression and inhibits NF-κB signaling】
通过蛋白印迹发现ALM显著增加去乙酰化酶SIRT1表达，促使NF-κB p65亚基去乙酰化并转出细胞核，抑制下游NLRP3炎症小体激活。

【ALM inhibits pyroptosis in renal tubular epithelial cells】
关键性发现是ALM降低焦亡标志物(Caspase-1、GSDMD、IL-1β)表达，减少IL-6分泌和巨噬细胞浸润，首次证实ALM通过SIRT1抑制RTECs焦亡。

讨论部分强调，ALM作为线粒体能量代谢关键辅酶，其独特的酰胺结构较硫辛酸(LA)具有更优的药代动力学特性。研究创新点在于：1) 阐明SIRT1介导的NF-κB去乙酰化新机制；2) 揭示ALM调控焦亡特异性通路GSDMD/Caspase-1；3) 提供ALM从抗氧化到抗炎的多靶点作用证据。这些发现不仅拓展了对IRI-AKI发病机制的认识，更为临床转化提供了具明确作用靶点的小分子药物候选。

值得注意的是，研究也存在样本量较小等局限，未来需在大型动物模型和临床前试验中进一步验证。但毋庸置疑，该工作为开发基于抗氧化-抗焦亡双途径的AKI治疗策略奠定了重要基础。