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乳腺癌（BC）治疗需求迫切，研究人员探究谷氨酰胺转胺酶 2（TGM2）对 BC 的影响。发现 TGM2 高表达与预后不良相关，其抑制剂 GK921 可抑制 BC 细胞生长、诱导自噬。这表明 TGM2 或为 BC 潜在治疗靶点。
在女性健康领域，乳腺癌（Breast Cancer，BC）已成为全球范围内最常见的恶性肿瘤。据 GLOBOCAN 2020 数据显示，其发病率甚至超越了肺癌。目前，乳腺癌的治疗手段主要有手术、放疗后的辅助内分泌治疗、靶向治疗以及化疗。然而，对于部分特殊类型的乳腺癌患者，像三阴性乳腺癌患者，由于缺乏有效的治疗靶点，他们的预后情况往往不容乐观。因此，寻找全新的个性化治疗靶点，成为了乳腺癌治疗领域亟待攻克的难题。
自噬（Autophagy）是细胞内一种重要的机制，细胞借此将自身内部的蛋白质、脂质以及细胞器等成分包裹起来，运输到溶酶体区域进行降解。自噬在肿瘤的发展过程中扮演着复杂而多样的角色。在肿瘤微环境中，当营养物质匮乏时，自噬会被激活，通过降解细胞内的营养成分来维持细胞存活，从而促进肿瘤的发生；但另一方面，自噬也能够清除受损的线粒体，减少活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）的产生，抑制糖酵解，发挥肿瘤抑制的作用。而且，乳腺癌细胞中的自噬水平通常较低，已有研究表明，诱导乳腺癌细胞发生自噬依赖性死亡，能够产生强大的抗肿瘤效果。所以，研发针对自噬的特异性药物，成为了乳腺癌治疗的一个极具潜力的方向。
谷氨酰胺转胺酶 2（Transglutaminase 2，TGM2）是一种具有多种功能的酶，它拥有转谷氨酰胺酶（TGase）、蛋白质二硫键异构酶（PDI）以及 GTP/ATP 酶的活性，并且与肿瘤细胞的耐药性、转移以及存活等生理过程密切相关。此前已有多项研究将 TGM2 视为乳腺癌、黑色素瘤以及卵巢癌等多种癌症的潜在治疗靶点，然而，TGM2 对乳腺癌细胞自噬的影响却一直未被深入研究。
在这样的背景下，吉林大学第一医院等研究机构的研究人员开展了相关研究，致力于探究 TGM2 在乳腺癌中的作用及其调控机制。他们的研究成果发表在了《Biochemical Pharmacology》杂志上。这项研究对于深入理解乳腺癌的发病机制，开发新的治疗策略具有重要意义。
研究人员开展此项研究时，运用了多种关键技术方法。在细胞实验方面，使用了人乳腺癌细胞系 MCF7、MDA-MB-231、SKBR3 以及非致瘤性乳腺上皮细胞系 MCF10A 进行细胞培养。通过基因表达分析技术，利用 TCGA 数据库评估 TGM2 在肿瘤组织和癌旁非癌组织中的表达情况。还运用 RNA 干扰（RNAi）技术下调 TGM2 的表达，以及构建 TGM2 过表达质粒进行相关实验，以此来探究 TGM2 对乳腺癌细胞自噬的影响。
高表达的 TGM2 在乳腺癌中呈现
研究人员首先利用 TCGA 数据库评估 TGM2 在乳腺癌患者肿瘤组织和相邻非癌组织中的表达。结果发现，TGM2 在乳腺癌患者的肿瘤组织中表达显著升高，并且在不同的癌症阶段均呈现高表达状态。进一步研究还发现，TGM2 的高表达与患者较差的总生存期（Overall Survival，OS）和无复发生存期相关。这表明 TGM2 在乳腺癌的发展过程中可能发挥着重要作用，高表达的 TGM2 或许是乳腺癌预后不良的一个重要指标。
抑制 TGM2 对乳腺癌细胞的影响
研究人员使用 TGM2 的小分子抑制剂 GK921 处理乳腺癌细胞系。实验结果显示，GK921 能够有效抑制 TGM2 的活性，并且诱导乳腺癌细胞发生自噬依赖性死亡。进一步的机制研究发现，GK921 处理后，细胞内 p53 的水平升高，而 p53 作为一种肿瘤抑制基因，它的增加会下调 mTOR（一种经典的自噬上游调节因子）的表达。mTOR 表达的降低，激活了自噬通路，从而促进了乳腺癌细胞的自噬过程。此外，研究人员还通过 RNAi 技术下调 TGM2 的表达，同样观察到了自噬被激活的现象。
动物实验验证
在小鼠模型实验中，研究人员给荷瘤小鼠使用 GK921 进行处理。结果发现，GK921 能够显著抑制乳腺肿瘤的生长。这一结果在动物水平上进一步验证了抑制 TGM2 对乳腺癌的治疗效果，表明 TGM2 确实有可能成为乳腺癌治疗的潜在靶点。
研究人员通过一系列实验，明确了 TGM2 在乳腺癌中的高表达与肿瘤阶段和预后的关系。体外研究表明，抑制 TGM2 可以通过诱导 G1期阻滞和激活自噬来抑制乳腺癌细胞的增殖。虽然 G1期阻滞本身可能不会直接导致细胞死亡，但由此引发的细胞应激、DNA 损伤或代谢失衡最终会促使细胞走向死亡。
总体而言，该研究证实了 TGM2 在乳腺癌发生发展中的重要作用，为乳腺癌的治疗提供了新的潜在靶点。TGM2 与 p53/mTOR 轴的关联，为深入理解乳腺癌细胞自噬的调控机制提供了新的视角。未来，基于 TGM2 开发的靶向治疗药物，有望为乳腺癌患者，尤其是那些缺乏有效治疗靶点的患者，带来新的希望，开辟乳腺癌治疗的新方向。
