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本文聚焦帕金森病（PD），研究发现 α - 突触核蛋白（α - Syn）突变激活 ATP - 柠檬酸裂解酶（ACLY），导致细胞质 p300 异常激活，抑制自噬。ACLY 抑制剂可改善相关病理表型，为 PD 治疗提供了新的潜在靶点和治疗方向。
帕金森病与 α - 突触核蛋白突变的关联
帕金森病（PD）是第二常见的神经退行性疾病，其特征为运动功能障碍、大脑特定区域神经元丢失（尤其是黑质致密部的多巴胺能神经元）以及 α - 突触核蛋白（α - Syn）聚集体的积累。目前尚无有效的疾病修饰疗法。约 5% - 10% 的 PD 病例由孟德尔突变引起，其中编码 α - Syn 的 SNCA 基因突变是导致常染色体显性遗传 PD 的重要原因，A53T 突变是最常见的错义突变之一。虽然大部分 PD 病例病因不明，但全基因组关联研究（GWAS）发现了多个与散发性 PD 风险相关的遗传变异，且表观遗传变异在 PD 中可能起着关键作用。
α - Syn 突变对细胞内乙酰化及相关通路的影响
为探究 α - Syn 突变对细胞内乙酰化状态的影响，研究人员利用诱导型 A53T α - Syn 表达的 SH - SY5Y 神经母细胞瘤细胞、诱导多能干细胞（iPSC）衍生的 A53T α - Syn 中脑多巴胺能（mDA）神经元以及 A53T α - Syn 中脑类器官进行研究。结果发现，A53T α - Syn 表达降低了细胞核中组蛋白的乙酰化水平，同时增加了细胞质中乙酰化蛋白（如 hVps34 和 ATG7）的水平，且细胞质中乙酰辅酶 A（CoA）水平升高。进一步研究表明，A53T α - Syn 通过激活糖原合酶激酶 3（GSK3）β，促进 ATP - 柠檬酸裂解酶（ACLY）磷酸化，从而增加其活性，使细胞质中乙酰 CoA 生成增多。这一过程中，ACLY 的作用至关重要，其抑制剂羟基柠檬酸（HC）可恢复 A53T α - Syn 表达细胞中升高的乙酰 CoA 水平，而 ACSS2 抑制剂则无此效果。
A53T α - Syn 对 mTORC1 和自噬的调控
此前研究表明，增加的细胞质乙酰 CoA 可激活 p300，进而乙酰化雷帕霉素靶蛋白复合物 1（mTORC1）的组分 raptor，激活 mTORC1 并抑制自噬。本研究发现，A53T α - Syn mDA 神经元和 SH - SY5Y 细胞中 mTORC1 被激活，表现为其底物 S6K1 和 S6 的磷酸化水平升高，同时自噬相关蛋白 LC3 - II 水平降低，这表明自噬受到抑制。通过检测 A53T α - Syn mDA 神经元在基础条件下和存在 NH4Cl（一种溶酶体蛋白酶抑制剂）时 LC3 - II 的水平，发现其自噬体形成受损。此外，A53T α - Syn 表达激活了 p300 活性，且 p300 敲低可阻止 A53T α - Syn 诱导的 mTORC1 活性增加和 LC3 - II 水平降低，表明 p300 在这一过程中起关键作用。同时，A53T α - Syn 突变导致 p300 在细胞质中积累，改变了其核质分布，这可能也是 mTORC1 过度激活和自噬抑制的原因之一。
A53T α - Syn 与 p300 核定位及 AMPK 的关系
研究发现，AMPK 介导的 p300 在 Ser89 位点的磷酸化是其核定位的关键因素。A53T α - Syn 表达的细胞和神经元中 AMPK 活性降低，p300 在 Ser89 位点的磷酸化减少，导致 p300 在细胞质中积累。AMPK 激活剂 5 - 氨基咪唑 - 4 - 甲酰胺核糖核苷酸（AICAR）等可恢复 AMPK 活性，逆转 A53T α - Syn 诱导的 p300 细胞质积累和 mTORC1 过度激活，表明 A53T α - Syn 通过抑制 AMPK 依赖的 p300 磷酸化，影响其核定位，进而导致 mTORC1 激活和自噬受损。在携带 α - Syn 过表达的细胞（如 iPSC 衍生的 mDA 神经元中 SNCA 基因重复病例）和 α - Syn 表达降低的细胞（如 SH - SY5Y 细胞中 SNCA 基因敲低）中，也观察到类似的 p300 核质分布改变、mTORC1 活性变化和自噬异常，说明 α - Syn 水平的改变会影响这一通路。
ACLY 对 AMPK 活性及相关通路的调控
由于 A53T α - Syn 可刺激 ACLY 活性并降低 AMPK 活性，研究人员进一步探究了 ACLY 与 AMPK 在这一背景下的功能联系。实验发现，ACLY 抑制剂 HC 和 SB 204990 可挽救 A53T α - Syn 导致的 AMPK 活性降低。ACLY 可通过调节肝激酶 B1（LKB1）的乙酰化状态来影响 AMPK 活性，LKB1 是 AMPK 的上游激酶，其乙酰化会抑制 AMPK。A53T α - Syn 增加了 LKB1 的乙酰化，而 ACLY 抑制剂可降低其乙酰化水平。此外，LKB1 乙酰化缺失突变体（K48R）在 A53T α - Syn 表达时，AMPK 活性未降低，且 p300 的核质分布不受 ACLY 抑制剂影响，表明 ACLY 通过调节 LKB1 乙酰化来抑制 AMPK，进而影响 p300 核转运，最终导致 mTORC1 激活和自噬抑制。
ACLY 抑制对自噬及病理 α - Syn 水平的影响
ACLY 抑制可通过激活 AMPK，减少细胞质 p300，抑制 mTORC1 并诱导自噬。研究表明，HC 处理可恢复 A53T α - Syn 诱导的 p300 细胞质定位和激活异常，恢复 mTORC1 过度激活和自噬抑制，增强溶酶体依赖的 A53T α - Syn 降解，降低中脑类器官中磷酸化 α - Syn 和总 α - Syn 水平，减少 mDA 神经元中 α - Syn 聚集体的强度和面积。此外，ACLY 抑制还对多种由突变 α - Syn 引起的病理变化具有有益影响，如减轻 DNA 损伤、改善核仁应激和线粒体功能障碍、减少神经元细胞死亡等，表明 ACLY 抑制在细胞培养中可恢复 PD 大脑中出现的病理表型。
ACLY 抑制在体内模型中的作用
在 A53T α - Syn 转基因斑马鱼模型中，ACLY 抑制剂可降低 α - Syn 的磷酸化水平，降低 mTORC1 活性，加速 α - Syn 在体内的降解，减少不溶性 α - Syn，挽救神经元细胞死亡。在 SNCA 基因敲入小鼠模型中，由于现有 ACLY 抑制剂无法穿过血脑屏障，研究人员通过脑室内注射 HC 进行实验。结果显示，HC 注射可导致 p300 核积累，抑制 mTORC1，增加 LC3 - II 水平，恢复 AMPK 活性，降低总人 α - Syn 水平以及磷酸化和聚集形式的 α - Syn，减轻 DNA 损伤，并挽救纹状体中酪氨酸羟化酶（TH）的表达水平，表明 ACLY 抑制在体内可调节 α - Syn 诱导的病理变化。
研究总结与展望
本研究表明，α - Syn 病理突变通过调节 ACLY 活性影响多巴胺能神经元、中脑类器官和动物模型中的细胞质乙酰化水平。ACLY 活性增强通过两条相关机制影响 p300 活性和蛋白质乙酰化，导致 mTORC1 过度激活和自噬受损。ACLY 抑制剂可恢复 PD 神经元、类器官、斑马鱼和小鼠模型中的病理表型，提示该通路是 α - Syn 毒性的核心特征，ACLY 可能是一个合适的治疗靶点。然而，本研究也存在一些局限性，如难以评估乙酰 CoA 对 p300 直接激活和 LKB1 乙酰化的相对贡献，小鼠研究受限于现有 ACLY 抑制剂无法穿过血脑屏障等。未来需要进一步研究开发可穿透血脑屏障的工具化合物，评估 ACLY 抑制的长期疗效和副作用，并深入了解组蛋白乙酰化变化与基因表达改变的直接联系。
