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本文报道了一种铑催化的不对称铃木型交叉偶联反应，能克服铑催化中的 “记忆效应”（Memory Effect），实现烯丙基芳基化的区域和立体选择性转化。该方法适用多种底物，还可用于迭代合成，为构建碳 - 碳（C - C）键提供了新策略。
引言
碳 - 碳（C - C）键是众多生命相关分子结构的基础，构建具有精确立体化学控制的 C - C 键颇具挑战，尤其是在手性烯丙基底物和（杂）芳基亲核试剂参与的反应中。金属催化的烯丙基亲核取代反应是构建 C - C 或 C - X 键的直接方法，在钯（Pd）、镍（Ni）、铑（Rh）和铜（Cu）等催化的反应中已有进展 。铱（Ir）催化的不对称烯丙基取代反应能高效生成支链产物，但与（杂）芳基有机金属试剂兼容性欠佳。
Rh 催化的烯丙基取代反应存在 “记忆效应”，导致亲核试剂主要进攻离去基团所在位置，因此 Rh 催化的支链选择性烯丙基芳基化多使用支链烯丙基（拟）卤化物底物，且很少有使用非稳定亲核试剂的例子。目前，开发通用的立体选择性烯丙基芳基化方法至关重要，因为现有方法在使用（杂）芳基亲核试剂获取重要支链烯丙基产物方面存在局限，难以用于复杂分子的合成。
结果与讨论
研究团队设想构建一种手性 Rh 基催化剂体系，以减轻 “记忆效应”，选择性地形成芳基取代的支链产物。最终开发出一种使用非环状底物和市售配体（L6）的不对称烯丙基芳基化反应，线性和支链起始材料均可使用，且更倾向于使用线性起始材料。
在反应优化阶段，以支链乙酸酯 E1 为模型亲电试剂，筛选多种 C2对称双膦配体。结果显示，不同配体在对映选择性和区域选择性上表现各异。如 L1 对映选择性良好（94%），但线性和支链区域异构体比例为 1:1；L2 区域选择性有所提高（4:1），但对映体过量（ee）低于 90% ；L3 对映控制完美（>99% ee），但区域选择性差（1.9:1） 。而二茂铁衍生的 DuPhos 配体 L6 表现出色，区域选择性（>20:1）和对映选择性（98% ee）俱佳，不过分离产率仅 54% 。后续测试不同烯丙基亲电试剂，发现线性磷酸酯 E6 效果较好，使用 K3PO4作碱可提高其产率，且不影响区域和对映选择性。
在底物范围研究中，该反应对多种（杂）芳基硼酸具有良好耐受性。对位取代的芳基硼酸，无论是富电子还是缺电子取代基都能兼容，间位取代的芳基硼酸也能顺利反应，得到高产率和高选择性的产物。邻位取代的芳基硼酸通常具有挑战性，但部分邻位取代硼酸仍能得到一定产率和选择性的产物。此外，多种杂芳基硼酸也适用于该反应。对于芳基取代的烯丙基亲电试剂，该反应同样展现出优异的底物范围，能容忍各种复杂的取代模式和具有挑战性的取代基，如 3,4 - 二氯取代、邻位取代卤化物以及空间位阻和电子需求较高的基团。同时，该方法还能兼容多种烷基取代的烯丙基磷酸酯，即使是空间位阻较大的叔丁基（tBu）取代的亲电试剂，也能在标准条件下得到 > 99% ee 的产物 。但烯基硼酸或酯与该方法不兼容。
通过计算研究探讨高对映选择性和区域选择性的原理。研究发现，氧化加成（OA）步骤中，反式 OA 的能量垒低于顺式 OA。还原消除（RE）是速率和对映决定步骤，且不可逆。形成线性产物的 RE 能垒比形成支链产物的最稳定途径高 5.8 - 6.5 kcal/mol，预测区域异构体比例超过 99.9% 为主要支链产物 。产生对映选择性的原因是 C2 - 手性配体 L6 环境中，形成主要和次要对映体的竞争过渡态（TS）能量相差 3.1 kcal/mol，在 60°C 时预测选择性为 98.2% ee。区域选择性方面，阳离子 η3 - 配位的 Rh 中心与末端烯丙基位置的配位更强，在形成线性产物的 RE TS 中，这种配位会被破坏，而形成支链产物的途径更有利。
研究还考察了该方法对具有预先存在手性中心分子的选择性芳基化。以萘普生衍生物、（ - ）香茅醛衍生物、（ - ）紫苏醛衍生物以及雌酮衍生物等为底物进行反应，结果表明，通过选择合适的配体，可完全控制新形成的手性中心的构型，且该方法具有出色的区域选择性和化学选择性 。
此外，研究团队探索将该反应转化为迭代过程，以生成具有精确对映控制和非对映控制的 1,2 - 聚芳基链。通过烯烃复分解、还原和磷酸化三步从支链烯烃芳基化产物生成烯丙基磷酸酯，再进行芳基化反应。虽然反应产率和区域选择性受底物和配体立体化学组合的影响，但该序列有望合成多种 1,2 - 聚芳基阵列，且可能实现 1,3 - 和 1,4 - 聚芳基线性产物的合成。
总结
本文报道的模块化铃木型交叉偶联方法，通过区域选择性和立体选择性烯丙基芳基化构建 sp3手性中心，可使用多种（杂）芳族硼酸和烯丙醇衍生的亲电试剂。该方法能制备高 ee 值的支链烯丙基构建模块，实现天然产物和药物衍生物的立体选择性修饰，还为线性分子手性阵列的合成提供新策略。机理研究表明，整体的 SN2′反应性源于可逆的反式 OA 和不可逆的 RE，区域和对映选择性由竞争途径的能量差异控制。烯丙基亲电试剂的取代基在 RE 步骤的过渡态中远离金属中心，使得空间位阻较大的烯丙基底物也能适用。
