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为解决肽催化剂研究面临的挑战与挖掘其潜在应用，研究人员开展肽催化的研究。发现肽催化剂具结构和功能多样性，在多种反应表现优异。这不仅推动合成化学发展，还为生命起源和材料科学研究提供新思路。
在化学合成的奇妙世界里，催化剂就像是神奇的魔法棒，能加速各种化学反应的进程。而肽催化剂，作为其中的 “潜力新星”，正逐渐崭露头角。传统的有机合成催化剂在面对复杂反应时，常常会遭遇选择性差、活性不足等问题。同时，随着科技的发展，人们对催化剂的要求越来越高，不仅希望它能高效催化反应，还能精准控制反应的立体化学、化学选择性和位点选择性。在这样的背景下，肽催化剂的研究显得尤为重要。它的出现，有望为有机合成领域带来新的突破，解决传统催化剂的难题。
来自德国 Albert-Ludwigs-Universit?t 的研究人员 Tom H.R. Kuster 和 Tobias Schnitzer 对肽催化展开了深入研究，相关成果发表在《Chem Catalysis》上。这一研究意义非凡，它不仅为有机合成提供了更高效、更具选择性的催化方法，还为探索生命起源和开发新型功能材料打开了新的大门。
研究人员在研究过程中运用了多种关键技术方法。在催化剂筛选方面，采用了固相组合拆分混合库（split-and-mix libraries）技术，能够快速合成大量不同序列的肽催化剂，并通过监测颜色、荧光或温度变化等信号来筛选活性催化剂。在分析检测上，运用了超临界流体色谱（SFC）和质谱（MS）等技术，对催化剂的反应活性、立体选择性等进行精准分析。此外，还借助机器学习（ML）算法，构建数据驱动模型，预测催化剂性能，加速催化剂的开发进程。
肽催化剂的现状：反应性、结构与鉴定
- 反应性和结构：肽催化剂的设计充满挑战，其反应性和选择性主要取决于两个关键因素：选择具有合适 “催化基团” 的氨基酸以及形成特定的三维结构。研究人员根据催化反应类型，将肽催化的反应分为四类，如 O-X 键形成反应常由含亲核催化剂的氨基酸催化；N - 端脯氨酸衍生物等可作为伯 / 仲胺催化剂，促进多种反应。同时，α 螺旋、β - 折叠等二级结构在肽催化中发挥重要作用，它们能形成特定的催化口袋，精准调控反应。
- 鉴定方法：从众多氨基酸中筛选合适的肽催化剂序列困难重重。目前常用的方法是先选择部分氨基酸合成组合肽催化剂库，再进行高通量筛选，之后逐步优化。固相组合拆分混合库在肽催化剂鉴定中效果显著，它能快速构建大量不同序列的肽库，方便筛选。例如，Miller 利用该方法筛选出用于酰化反应的肽催化剂，通过监测 pH 变化实现快速鉴定。
肽催化的潜在未来趋势
- 新的转化反应
- 与光化学结合：肽催化与光化学的结合研究尚少，但前景广阔。Miller 开发的含二硫键肽催化剂，在紫外光照射下可产生硫自由基，实现立体选择性的开环 / 环加成反应。Wagenknecht 也证明含光活性单元的肽能催化苯乙烯衍生物的甲氧基化反应。未来，引入更多光催化单元或利用肽作为金属基光催化剂的配体，有望拓展反应类型并实现立体选择性反应。
- 与电化学结合：肽催化与电化学结合的例子更是稀少。Miller 和 Lin 开发的含氨氧基肽，可催化二醇的对映选择性氧化生成内酯。尽管电化学过程可能限制官能团的选择，但这一领域仍极具研究价值，有望实现更多立体选择性的电化学反应。
- 新的鉴定策略
- 文库合成：传统的拆分混合库合成方法耗时较长，限制了肽催化剂的发现。流动式肽合成、自动化固相肽合成和空间可寻址固相载体（SPOT）合成等技术的出现，使得快速合成更大、更具多样性的肽库成为可能。此外，噬菌体展示技术也可用于生成肽库，为肽催化剂的筛选提供了新途径。
- 筛选分析：高效可靠的筛选方法对鉴定有效肽催化剂至关重要。质谱（MS）在分析复杂混合物方面具有潜力，可用于非个体可寻址肽催化剂库的分析。对于个体可寻址肽库，超临界流体色谱（SFC）和离子淌度质谱等快速分析技术，能在短时间内提供催化剂的反应活性和选择性数据。
- 数据驱动的鉴定：机器学习（ML）在肽催化剂鉴定中的应用逐渐兴起。Miller 和 Sigman 开发的模型可预测含 β - 转角四肽催化剂在芳基喹唑啉酮的阻转选择性溴化反应中的性能。Denmark 和 Wennemers 的 ML 模型能预测用于共轭加成和环化反应的三肽催化剂，展示了 ML 在肽催化中的巨大潜力。
- 自主催化剂发现：将自动化实验室任务与 ML 相结合，可实现自主催化剂发现和优化。目前，自主实验室自动化已在反应发现、优化和化合物合成等领域取得成功，未来有望在肽催化剂开发中发挥重要作用。
- 肽催化功能的应用
- 在生命起源中的作用：具有催化活性的肽被认为在生命起源中可能扮演着重要角色，如作为酶的前体。研究发现，一些肽催化剂在复杂的水性环境中仍能保持催化活性和立体选择性，如 H-DPro-MePro-Glu-NH (dodecyl) 肽在含有生物分子的复杂混合物中表现出色。此外，肽在对称性破缺和手性富集、自我复制等过程中也发挥着关键作用。
- 赋予材料催化功能：肽催化剂可用于在自组装材料中引入催化功能，β - 折叠结构常被用于整合催化肽，实现酯水解、（逆）羟醛反应等多种转化。将催化活性肽整合到耗散系统中，可实现临时催化活性，为开发自适应和响应性材料提供了新方向。
研究结论表明，肽催化剂凭借其独特的模块化结构，在有机合成、生命起源研究和材料科学领域展现出巨大的潜力。通过不断创新的筛选方法、与新兴技术的结合以及对其功能的深入挖掘，肽催化剂将为多个领域带来新的变革。在未来，随着生物技术、化学信息学和实验室自动化等技术的进一步发展，肽催化剂的研究有望取得更多突破，推动相关领域的快速发展。这一研究不仅加深了人们对化学催化过程的理解，还为解决实际问题提供了新的策略和方法，具有重要的科学意义和应用价值。
