编辑推荐：
本文聚焦癌症治疗新策略，深入探讨铜死亡（cuproptosis）与免疫衰老（immunosenescence）。铜死亡通过铜离子干扰肿瘤细胞线粒体功能诱导死亡，免疫衰老影响癌症进展。整合两者，有望增强抗癌效果，为癌症治疗开辟新方向。
1. 引言
近年来，细胞死亡机制的研究不断拓展，从经典的细胞凋亡（apoptosis）延伸到多种形式的调节性细胞死亡，如坏死性凋亡（Necroptosis）、焦亡（Pyroptosis）、自噬依赖性细胞死亡（Autophagy-dependent cell death）等，铜死亡（cuproptosis）也是其中之一。与此同时，免疫衰老（immunosenescence），即免疫系统随年龄增长而逐渐衰退的现象，在癌症进展和治疗反应中愈发凸显其重要性。将铜死亡和免疫衰老相关策略相结合，为癌症治疗带来了新的希望。
2. 铜死亡
铜死亡是一种独特的调节性细胞死亡形式，当细胞内铜离子过量时，会破坏线粒体功能，激活特定的细胞死亡途径。癌细胞常常依赖铜来维持生长和生存，这使得它们对铜死亡更为敏感。
2.1 铜死亡的机制及其后果
铜离子在细胞内的积累是铜死亡的主要触发因素。铜的积累可源于多种机制，如饮食摄入、转运蛋白异常等。铜离子的氧化态（主要是 +1 和 +2）对其毒性有显著影响， +1 氧化态更具反应性，易产生活性氧物种（ROS），而 +2 氧化态在生物系统中相对稳定，但过量时也会产生毒性。
过量的铜会抑制电子传递链（ETC）中多种酶的功能，尤其是细胞色素 c 氧化酶（Complex IV），导致 ATP 生成减少，细胞呼吸和能量供应不足。同时，铜离子还会催化线粒体中 ROS 的产生，损伤线粒体的脂质、蛋白质和 DNA，干扰线粒体的裂变和融合等动态过程，破坏钙稳态，影响线粒体生物发生。
铜积累诱导的氧化应激可激活多种细胞死亡途径，如打开线粒体通透性转换孔（mPTP），释放促凋亡因子，引发细胞凋亡（apoptosis）和坏死性凋亡（necroptosis） 。此外，铜积累还会抑制蛋白酶体活性，影响蛋白质稳态、细胞周期调节和细胞凋亡，导致细胞应激和功能障碍。
2.2 铜死亡在癌症中的作用
研究发现，多种癌症患者的肿瘤和血清中铜水平升高，包括肺癌、乳腺癌、胃肠道癌等。铜死亡相关标记物可用于指导癌症治疗。
- 铜增生（Cuproplasia）：铜积累可导致铜增生，影响细胞生长和增殖。某些铜相关蛋白的表达变化与癌症进展相关，抑制铜摄取可抑制肿瘤生长。
- 癌症转移：铜在癌症转移过程中发挥重要作用，它能激活多种促进细胞增殖、代谢和细胞外基质（ECM）重塑的酶，如赖氨酰氧化酶（LOX）、基质金属蛋白酶（MMP - 9）等，促进肿瘤细胞的迁移和侵袭。
- 肿瘤血管生成：铜作为多种促血管生成分子的辅助因子，可激活血管内皮生长因子（VEGF）等，促进肿瘤血管生成，为肿瘤生长提供营养和氧气。
- 化疗耐药：铜转运机制与癌症对铂类药物的耐药性有关，靶向铜转运机制有望增强铂类化疗的效果。
- 免疫逃逸：铜可影响程序性死亡配体 1（PD - L1）的表达，促进肿瘤细胞的免疫逃逸。铜螯合可增强 PD - L1 的降解，提高免疫治疗效果。
3. 免疫衰老
免疫衰老指免疫系统随年龄增长而逐渐衰退的过程，表现为先天和适应性免疫反应的多种改变，对老年人的健康产生诸多不利影响，尤其在癌症的发生和发展中起着重要作用。
3.1 免疫衰老的机制
- T 细胞功能障碍：随着年龄增长，T 细胞组成发生显著变化，胸腺萎缩导致功能性幼稚 T 细胞生成减少，记忆 T 细胞比例增加但功能逐渐衰退。同时，共刺激分子 CD28 的丢失导致高度分化的 CD28? TEM 细胞积累，影响 T 细胞的增殖、免疫反应和感染防御能力。
- B 细胞改变：老年人 B 细胞产生保护性抗体的能力下降，这主要源于 B 细胞区室组成的变化和外周 B 细胞功能反应性降低。骨髓中 B 细胞生成减少，外周 B 细胞存活时间延长，导致 B 细胞库受限，抗体反应减弱。
- NK 细胞变化：自然杀伤（NK）细胞是人体健康的重要防线，但随着年龄增长，NK 细胞数量虽有所增加，但其细胞毒性和增殖能力却下降，激活受体表达改变，影响免疫监视功能。
- 其他免疫细胞的变化：树突状细胞的抗原呈递和干扰素产生功能下降，中性粒细胞的吞噬能力减弱，巨噬细胞的功能变化尚不明确。此外，衰老相关的髓源性抑制细胞（MDSCs）积累，会损害免疫反应，促进肿瘤生长和转移。
- 慢性炎症：免疫衰老与慢性炎症（inflammaging）密切相关，慢性炎症状态下，促炎细胞因子水平升高，影响免疫系统对新抗原和既往抗原的反应能力，与多种年龄相关疾病的发生发展有关。
3.2 免疫衰老对癌症进展的影响
免疫衰老会削弱免疫系统对癌细胞的识别和清除能力，促进肿瘤生长和转移。免疫治疗如检查点抑制剂在老年癌症患者中的疗效存在差异，研究表明，某些治疗策略如 CDK4/6 抑制剂与免疫治疗联合，可能增强治疗效果，但衰老与癌症干细胞特性之间的关系仍需进一步探索。
3.3 免疫治疗的挑战
老年人是癌症的高发人群，但他们在临床试验中的参与度较低。免疫治疗在不同年龄组的疗效因肿瘤类型、阶段和合并症等因素而异。例如，在非小细胞肺癌患者中，免疫衰老可能影响抗体治疗的效果。虽然部分研究显示老年患者对某些免疫治疗的耐受性良好，但他们更易出现严重不良反应，因此优化老年癌症患者的免疫治疗仍需更多研究。
4. 铜死亡与免疫衰老在癌症中的相互作用
铜死亡和免疫衰老之间存在复杂的相互作用。铜死亡诱导癌细胞死亡时，会释放多种信号，吸引免疫细胞到肿瘤部位，但这些信号可能促进免疫反应，也可能触发免疫抑制途径。免疫衰老会影响免疫细胞对铜死亡诱导的肿瘤抗原的识别和反应能力，降低治疗效果。此外，免疫衰老伴随的慢性炎症会影响铜代谢和稳态，改变癌细胞对铜死亡的敏感性。
5. 调控铜死亡和免疫衰老以改善癌症治疗
5.1 调控铜死亡
- 铜离子载体：铜离子载体可促进铜离子进入细胞，某些铜离子载体能优先诱导癌细胞发生铜死亡。例如，二硫代氨基甲酸盐类化合物，如吡咯烷二硫代氨基甲酸盐和二乙基二硫代氨基甲酸盐（DTC，是药物双硫仑（DSF）的活性代谢产物），与铜结合后可有效抑制多种癌细胞生长。
- 铜转运蛋白：铜转运蛋白如 SLC31A1（CTR1）、SLC31A2（CTR2）、ATP7A 和 ATP7B 在维持铜稳态中起关键作用。抑制这些转运蛋白，可减少癌细胞内铜的摄取或导致铜积累，抑制肿瘤生长。例如，铜螯合剂四硫代钼酸盐（TTM）可抑制 CTR1，减少铜的摄取，增强化疗效果。
- 铜螯合剂：铜螯合剂能结合铜离子，减少其可用性，诱导癌细胞氧化应激、抑制血管生成并促进细胞凋亡。常见的铜螯合剂如 TTM、D - 青霉胺、曲恩汀等，在癌症治疗中均展现出一定的潜力。
5.2 癌症治疗中调控免疫衰老的策略
- 衰老细胞裂解疗法（Senolytic therapy）：衰老细胞（SnCs）对凋亡具有抗性，衰老细胞裂解疗法旨在破坏衰老细胞抗凋亡途径（SCAPs） 。例如，达沙替尼（Dasatinib）和槲皮素（Quercetin）的组合在临床研究中显示出对多种衰老相关疾病的治疗效果。
- 免疫系统 rejuvenation：通过多种方式可改善免疫衰老，如补充烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD?）前体烟酰胺核糖（NR）或烟酰胺单核苷酸（NMN），可提高免疫细胞功能；定期体育锻炼有助于维持胸腺功能，增强免疫反应；此外，激素调节、肠道微生物群调控和肾脏移植等也在免疫系统 rejuvenation 中发挥重要作用。
- 肿瘤微环境（TME）、免疫检查点抑制剂和生活方式干预：针对 TME 的治疗策略，如使用抗炎药物抑制炎症途径、重编程 TME 为更具免疫原性的状态，可增强免疫治疗效果。免疫检查点抑制剂与清除衰老细胞的疗法联合使用，效果更佳。生活方式和饮食的改变，如热量限制和禁食，也有助于增强免疫功能，改善癌症治疗效果。
6. 临床意义和未来方向
理解铜死亡和免疫衰老的机制，为癌症治疗提供了新的方向。通过调节铜代谢和免疫功能，有望优化癌症治疗方案，特别是针对老年患者。将铜代谢和免疫衰老相关的生物标志物纳入个性化医疗，可实现更精准的治疗。未来研究应深入探究铜代谢失调影响免疫细胞功能和癌症进展的分子机制，开展更多临床研究，测试铜靶向疗法的安全性和有效性。
7. 纳米递送系统和离子载体在铜死亡和免疫衰老中的作用
纳米递送系统可提高铜的药用潜力，实现铜离子的靶向递送和可控释放，减少全身毒性，与光动力疗法（PDT）或免疫疗法联合使用，可增强治疗效果。离子载体在铜离子摄取和调节免疫活性方面发挥重要作用，可改善老年患者免疫细胞对治疗的反应性，提高免疫治疗效果。
8. 结论
探索铜死亡和免疫衰老之间的关系，为癌症治疗开辟了新途径。靶向铜死亡可利用癌细胞对铜的依赖性诱导其死亡，而调控免疫衰老可增强免疫系统对肿瘤的攻击能力。整合这两种策略有望开发出更有效的癌症治疗方案，未来研究应进一步明确相关机制，确定生物标志物，推动其在临床中的应用，为癌症患者带来更好的治疗效果和生存质量。
