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在肺癌诊疗中，区分多原发性肺癌（MPLC）和肺转移（PM）意义重大却颇具挑战。研究人员利用下一代测序（NGS）分析磨玻璃结节（GGN）相关基因信息。结果发现 4 例 PM，且 PM 患者 EGFR 突变率更高。该研究为肺癌诊疗决策提供了分子层面依据。
近年来，随着早期肺癌筛查的普及，越来越多的非小细胞肺癌（NSCLC）患者通过低剂量 CT（LDCT）扫描得以早期诊断。然而，手术后发现多个病变组织为恶性的情况并不少见，而这些多恶性病变的基因差异对疾病的诊断、分期、术后辅助治疗及预后有着显著影响。区分多原发性肺癌（MPLC）和肺转移（PM）在肺癌诊疗中至关重要，因为这两种情况的治疗策略和预后截然不同。但当多个肿瘤在组织学上相似时，准确区分它们成为了一大难题。在此背景下，沈阳北部战区总医院胸外科的研究人员开展了相关研究，该研究成果发表在《Biochemistry and Biophysics Reports》。
研究人员收集了 2022 年 6 月至 2022 年 12 月期间在沈阳北部战区总医院胸外科接受肺癌多病灶切除术的 20 例患者。纳入标准包括年龄在 18 - 70 岁之间、术前影像显示有两个或更多病变且高度疑似恶性肿瘤、心肺功能足以承受手术、无肿瘤家族史且术前检查无远处转移、术中冰冻病理显示癌变或局灶癌变且术后病理确诊为腺癌、患者及家属术后同意进行基因检测后对手术切除标本进行下一代测序（NGS）检测等。排除标准为其他系统肿瘤的继发复发或转移、病理显示为原位癌、术前接受过放化疗的患者。
研究人员运用了多种关键技术方法。首先，通过 NGS 技术对关键驱动基因（如 EGFR、TP53、KRAS、MEK）和抑癌基因进行突变位点检测。其次，运用生物信息学分析方法，包括对测序数据进行质量控制、序列比对、变异检测与注释等一系列操作，还制定了体细胞变异筛选标准，对数据进行严格筛选分析。此外，采用多种分析流程区分 MPLC 和 PM，如分子谱比较、克隆系统发育重建、多模态数据整合和统计验证等，同时进行了严格的质量控制和统计分析。
研究结果如下：
- 临床和病理特征：20 例患者中，女性占多数（65.0%），40.0% 的患者有吸烟史。术后病理证实为腺癌（ADC）和微浸润腺癌（MIA）。共收集 48 个肺结节切除标本，多数患者有 2 个恶性结节，肿瘤平均大小为 1.2（0.9, 1.8）cm。患者在性别、年龄、吸烟史和合并症等方面无显著差异。
- 基因改变：20 例患者中 13 例（65%）检测到 EGFR 基因突变，在 ADC 病变中，有外显子 21L858R突变和外显子 19 缺失错义突变等。未发现间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合，5 个病变存在 KRAS 突变（占 48 个标本的 10.4%），5 例存在 MEK/MEK1 突变，且有 1 例患者同时检测到这两种突变。PM 组和 MPLC 组在突变丰度和组织学类型上存在显著差异，PM 组突变丰度更高。
- 程序性细胞死亡配体 1（PD - L1）表达：7 个病变未检测到基因突变，正常肺组织均无阳性突变。在相同突变位点（如 EGFR 突变）的情况下，转移病变的突变丰度值存在统计学差异，提示可能为转移病变。
研究结论表明，对多个肺腺癌进行基因组分析有助于确定不同病变中肿瘤细胞的克隆状态。当多个病变的基因突变位点相同且突变丰度显著升高时，可能提示早期肺内转移。该研究在肺癌诊疗方面具有重要意义。在临床决策方面，有助于指导手术规划，对于 MPLC 优先考虑亚肺叶切除以保留肺功能，而 PM 则需评估全身治疗以避免过度治疗；在靶向治疗方面，MPLC 中不同驱动突变的病变可能需要不同的靶向药物，而 PM 中共享驱动突变的病变可采用单一疗法；在分期指南方面，将分子独立性证据整合到 TNM 分期中，可避免将 MPLC 误判为晚期 PM，提高预后评估的准确性。
然而，该研究也存在一定局限性。样本量较小，基因检测面板相对有限，且未进行随访生存分析，无法比较 NGS 分类和 AJCC 预测的患者总生存期（OS）。同时，肿瘤异质性、克隆时间、治疗引起的二次突变等因素会干扰研究结果，NGS 技术本身也存在敏感性、结构变异检测困难、阈值偏倚、数据库不完善等问题。未来，NGS 技术有望朝着更高灵敏度、更低成本和更快检测速度发展，与单细胞测序、空间组学和人工智能驱动的生物信息学相结合，将更深入地解析肺癌异质性，多组学方法也有望发现新的生物标志物，为个性化精准治疗提供更全面的基础。
