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细胞中细胞器间通讯机制复杂，膜接触位点（MCS）研究意义重大。研究人员聚焦三方细胞器关联展开研究，发现多种三方 MCS 及其相关蛋白，明确其在脂质滴生成、线粒体分裂等过程中的关键作用，为理解细胞生理病理提供新视角。
在微观的细胞世界里，细胞器就像一个个忙碌的 “小工厂”，各自承担着独特的功能。以往，人们认为细胞器之间主要通过囊泡运输进行交流，但随着研究的深入，科学家发现了一种更为神秘且重要的通讯方式 —— 膜接触位点（MCS）。MCS 是指两个细胞器的膜紧密靠近（距离小于 30nm 且不融合）的区域，在这里，脂质、离子等小分子可以快速且选择性地进行传递。这一发现，极大地改变了人们对细胞器间通讯的认知。
然而，目前对于 MCS 的了解还远远不够。虽然已知 MCS 对维持线粒体、脂质滴等细胞器的结构和功能至关重要，可对于涉及三个或更多细胞器的复杂 MCS，其详细的作用机制、相关蛋白以及在细胞生理病理过程中的意义，依旧迷雾重重。为了揭开这些谜团，来自未知研究机构的研究人员开展了深入研究。他们的研究成果发表在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics》上，为我们打开了一扇了解细胞奥秘的新窗口。
在这项研究中，研究人员主要运用了多种先进的成像技术，如共聚焦显微镜、超分辨率显微镜（包括结构光照明显微镜 SIM、随机光学重建显微镜 STORM、受激发射损耗显微镜 STED 等）、电子显微镜（包括透射电子显微镜 TEM、聚焦离子束扫描电子显微镜 FIB-SEM、冷冻电子显微镜 cryo-EM 等） 。同时，还采用了诸如基于分裂荧光蛋白重建的方法（SPLICS 或 SPLIT）、邻近连接测定法（PLA）等分子生物学技术，从不同层面深入探究三方细胞器关联。
已鉴定的三方接触位点及其相关蛋白
- 线粒体 - 内质网 - 脂质滴接触：内质网 - 线粒体 MCS 是研究热点，其中线粒体相关内质网膜（MAMs）对脂质合成和运输意义重大。研究发现多种蛋白定位于线粒体 - 内质网 - 脂质滴三方接触位点，如 Mitoguardin 2（MIGA2）、“液泡蛋白分选 13 A”（VPS13A）、motile sperm domain - containing protein 2（MOSDP2）、seipin、Oxysterol - binding protein - related protein 5 和 8（ORP5 和 ORP8）等。这些蛋白通过相互作用，影响脂质滴的形成和代谢。例如，MIGA2 的缺失会导致三个细胞器分散，降低甘油三酯（TAG）合成；ORP5 和 ORP8 的缺失则会减少脂质滴的生物发生。
- 过氧化物酶体 - 内质网 - 脂质滴接触：在酵母中，内质网蛋白 Pex30 参与过氧化物酶体 - 内质网 - 脂质滴的三方关联，与脂质滴生物发生相关。在哺乳动物细胞中，MCTP2 被认为是 Pex30 的同源蛋白，同样在脂质滴生物发生中发挥作用，但其具体机制仍有待进一步研究。
- 过氧化物酶体 - 内质网 - 线粒体接触：Pex11、Fzo1、Pex34、VPS13D 等蛋白参与过氧化物酶体 - 内质网 - 线粒体的三方接触。这些蛋白在过氧化物酶体生物发生、脂肪酸代谢、线粒体动力学以及 pexophagy（过氧化物酶体自噬）等过程中发挥着关键作用。例如，Pex11 与线粒体和内质网 - 线粒体相遇结构（ERMES）复合物相互作用，调节过氧化物酶体的丰度；VPS13D 的缺失会影响线粒体和过氧化物酶体的动态变化。
- 线粒体 - 内质网 - 高尔基体接触：线粒体的融合和分裂受多种因素调控，内质网 - 线粒体 MCS 在其中起着关键作用。研究发现，小 GTPase Arf1 及其效应器磷脂酰肌醇 4 - 激酶 - III - β（PI4KIIIβ）参与线粒体分裂过程。PI4P - 富集的囊泡从高尔基体运输到内质网 - 线粒体 MCS，促进线粒体分裂，但具体机制尚不清楚。
- 线粒体 - 内质网 - 内体 / 溶酶体接触：PDZD8 是一种内质网脂质转移蛋白，定位于内质网 - 线粒体和内质网 - 晚期内体 / 溶酶体 MCS。它与 Rab7、Protrudin 等蛋白相互作用，可能参与内体成熟和线粒体 Ca2+动态调节。此外，VMP1、ORP1L 等蛋白也参与线粒体 - 内质网 - 内体的三方关联，在自噬体形成和线粒体分裂过程中发挥作用。
- 线粒体 - 内质网 - 质膜接触：在酵母中，Num1 蛋白通过与线粒体、内质网和质膜上的不同蛋白相互作用，形成线粒体 - 内质网 - 质膜接触位点（MECA）。MECA 在调节线粒体遗传、线粒体动力学以及磷脂酰肌醇 4 - 磷酸（PI4P）分布等方面具有重要作用。在哺乳动物细胞中，类似的三方接触位点也参与生长因子受体信号通路。
- 液泡 - 核内质网 - 脂质滴接触：在酵母中，核内质网与液泡通过核 - 液泡连接（NVJ）相互作用。在饥饿条件下，脂质滴可从 NVJ 处形成。Ldo45、seipin 等蛋白在 NVJ - 脂质滴接触中发挥作用，调节脂质滴的生物发生和分布。
三方膜接触位点在脂质稳态和细胞器动力学中的作用
- 脂质滴生物发生：脂质滴是细胞内重要的脂质储存和代谢细胞器，其生物发生过程复杂且受到严格调控。研究表明，多个三方膜接触位点参与脂质滴生物发生。例如，MAM 亚结构域中 ORP5 和 ORP8 标记的区域是脂质滴生物发生的热点。ORP5 和 seipin 相互作用，通过调节内质网膜的磷脂组成和表面张力，影响脂质滴的形成和生长。此外，过氧化物酶体 - 内质网 - 脂质滴、液泡 - 核内质网 - 脂质滴等接触位点也在脂质滴生物发生中发挥重要作用。不同的代谢状态会影响脂质滴生物发生的接触位点选择，但其具体机制尚不清楚。
- 线粒体分裂：线粒体的分裂对于维持细胞的能量代谢和稳态至关重要。线粒体分裂过程始于内质网与线粒体的接触，随后招募 Drp1 蛋白，形成分裂环。ABHD16A 等蛋白在这一过程中发挥重要作用，调节内质网 - 线粒体 MCS 处的脂质动态和肌动蛋白聚合。研究发现，多个三方膜接触位点，如内质网 - 线粒体 - 溶酶体、内质网 - 线粒体 - 高尔基体等，参与线粒体分裂过程。PI4P 在这些过程中可能起到关键作用，但具体的脂质转移机制和多个三方关联的协同作用仍有待进一步研究。
研究人员通过一系列研究，发现了多种三方细胞器关联及其相关蛋白，并揭示了它们在脂质稳态和细胞器动力学中的重要作用。这不仅为深入理解细胞内复杂的通讯机制和代谢调控提供了重要依据，也为研究相关疾病的发病机制和治疗靶点提供了新的方向。例如，seipin 蛋白与 Berardinelli - Seip 先天性脂肪营养不良 2 型（BSCL2）以及神经退行性疾病相关，研究三方细胞器关联有助于揭示这些疾病的潜在发病机制。未来，随着成像技术和研究方法的不断发展，有望进一步揭示三方膜接触位点的更多奥秘，为生命科学和健康医学领域带来更多突破。
