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本文聚焦癌症能量代谢中的 G - 四链体（G4）。癌症能量代谢研究面临诸多难题，而 G4 作为分子开关，可调节基因转录和翻译。文章分析其与转录因子、线粒体等的关联，探讨 G4 对癌症能量代谢的影响及相关配体的抗癌作用，极具研究价值。
引言
癌症仍是难以治愈的常见慢性病之一。尽管探索了多种疗法并取得一定疗效，但攻克癌症仍面临诸多挑战。癌细胞的一个显著特征是细胞能量代谢失调，其独特的代谢方式能让癌细胞获取营养和 ATP，持续不受控制地生长。因此，干扰癌症能量代谢或许是一种有效的抗癌策略。
然而，癌症能量代谢研究困难重重。首先，癌症代谢具有复杂性和异质性，不同肿瘤类型、阶段和微环境下，癌细胞代谢表型多样，代谢途径差异大，这使得寻找通用代谢靶点和开发普适疗法颇具挑战。其次，癌症代谢的动态特性也增加了研究难度，癌细胞代谢途径会随营养供应、氧含量和治疗干预等因素改变，影响稳定可靠治疗策略的开发。此外，技术限制也制约了研究进展，现有技术难以实时全面捕捉肿瘤内代谢变化。而且，将基础研究成果转化为临床应用困难重重，面临耐药性、毒性以及精准靶向代谢途径同时不影响正常细胞等问题。所以，深入探索癌症代谢机制、寻找精准有效且广泛适用的治疗靶点迫在眉睫。
除经典的 B 型双螺旋结构外，DNA 还能折叠成多种分子内和分子间构型，G - 四链体（G4）就是其中之一。G4 是由富含连续鸟嘌呤的 DNA 或 RNA 序列形成的独特核酸二级结构，在特定条件下（如存在金属阳离子）可折叠成不同拓扑异构体。它广泛存在于基因的多个区域，如启动子、外显子、内含子、端粒、微卫星片段、RNA 的 5' 或 3'- 非翻译区（UTRs）以及非编码 RNA 等。研究表明，G4 在特定条件下可调节基因转录、复制和翻译，堪称调节生物大分子功能的分子开关。生物信息学分析显示，高等真核生物中存在超 70 万个潜在的 G4 形成序列（PGS），为 G4 大规模调控生物过程提供了可能。
已有研究发现，G4 与神经系统疾病和癌症密切相关，如肌萎缩侧索硬化症（ALS）、额颞叶痴呆（FTD）、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等神经系统疾病，以及食管癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、胃肠道间质瘤、肺癌和乳腺癌等多种癌症。在癌症中，G4 可通过调节癌基因转录和端粒功能影响疾病进展，鉴于其在基因组中的广泛分布和功能多样性，G4 有望成为相关疾病的潜在治疗靶点。目前已发现或合成了许多基于 c-MYC、KRAS 或线粒体 G4 的小分子抗癌候选药物，但进入临床试验的 G4 配体较少，针对癌症能量代谢的更是寥寥无几。
癌症能量代谢是一个高度复杂的过程，涉及多个转录因子、代谢酶、代谢物和信号通路的相互作用。既往研究表明，G4 作为生物分子开关，可调节癌症进程中的多个关键元素，如癌相关基因启动子、活性氧（ROS）等。实际上，G4 不仅能启动或终止代谢事件，还可通过调节转录和翻译过程、与 ROS 等代谢物相互作用，将整个代谢网络连接起来，因此，G4 有望成为癌症能量代谢领域的创新靶点。本综述旨在深入阐述 G4 与癌症能量代谢之间的关系，助力理解靶向 G4 的小分子药物如何通过调节癌症代谢发挥抗癌作用，为开发新一代针对癌症能量代谢的抗癌策略提供思路。
结构特征
G4 于 1962 年首次被发现，它由 DNA 或 RNA 中重复的四个鸟嘌呤链通过 Hoogsteen 氢键形成四链螺旋结构，区别于 DNA 中经典的 Watson-Crick 氢键。这种结构在分子内和分子间折叠，形成一种称为 G - 四联体的方形平面结构，多个 G - 四联体堆叠便构成了 G4。G - 四联体中央通道中的阳离子对维持其结构稳定至关重要。
癌症中的能量代谢
为了生存，癌细胞必须改变微环境以适应不利的生长条件，这使其形成了独特的代谢模式。在这一过程中，用于提供能量的碳水化合物、脂质和蛋白质代谢，往往会受到癌症相关基因或蛋白质突变、代谢物、自噬、肿瘤微环境、治疗药物等多种因素的调控。深入了解这些代谢特征，对于揭示癌症的发病机制和开发有效治疗策略至关重要。
G4 通过多种途径参与癌症能量代谢
细胞能量代谢是一个由多种营养代谢途径相互交织的网络系统。转录因子、线粒体、ROS 和自噬 - 溶酶体系统是细胞代谢的重要节点。G4 作为调节转录和翻译的分子开关，与这些节点紧密相连。因此，G4 极有可能像螺丝钉一样，作用于上述四个关键调节因子，进而调控细胞内的能量代谢。
G4 配体在癌症能量代谢中的潜在应用
G4 配体在肿瘤细胞增殖、凋亡、细胞周期、侵袭、转移、耐药性和自噬等方面的作用已被广泛研究。临床前研究表明，部分 G4 配体在调节癌症能量代谢方面也表现出良好的活性，这进一步证实了 G4 作为药物靶点在代谢调控中的精准作用。天然产物是 G4 配体的重要来源，例如许多富含于食物中的多酚和生物碱。
结论与展望
在过去 20 年里，癌症代谢研究取得了显著进展。转录因子、线粒体、ROS 和自噬 - 溶酶体系统在癌症能量代谢中发挥着重要的调节作用。在病理状态下，这些调节因子功能异常会导致能量代谢紊乱，进而推动癌症发展。G4 广泛分布于基因组中，作为调节基因转录或翻译的分子开关，它在癌症能量代谢中具有重要潜在作用。尽管目前仍需开展大量研究，但 G4 有望成为癌症能量代谢复杂系统中的关键靶点，为以能量代谢为重点的抗癌策略开辟新方向。
