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这篇综述聚焦结直肠癌（CRC），深入探讨肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）来源的外泌体在 CRC 化疗耐药中的作用机制，如促进上皮 - 间质转化（EMT）等，还讨论其临床意义与治疗策略，为攻克 CRC 化疗耐药难题提供新思路。
引言
结直肠癌（CRC）是发生在结肠和直肠的恶性肿瘤统称，病理上腺癌最为常见。据 2022 年全球癌症数据统计，CRC 已成为全球第三大常见恶性肿瘤和第二大癌症死因，预计到 2030 年新发病例数将达 220 万。目前 CRC 的常规治疗手段多样，包括内镜下切除术、全直肠系膜切除术、化疗、放疗和姑息治疗等。然而，CRC 化疗耐药的出现极大地降低了治疗效果，这可能与肿瘤微环境（TME）、上皮 - 间质转化（EMT）、细胞信号转导以及肿瘤细胞分泌的外泌体等因素相关。
肿瘤微环境（TME）包含肿瘤中的非癌细胞及它们产生和释放的分子，是一个复杂且综合的系统，在肿瘤的发生、发展、侵袭、转移和复发中起着关键作用。肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）是 TME 中数量最多的细胞类型，具有很强的异质性和调节能力，与 TME 中各种元素相互作用复杂，和肿瘤进展、复发及耐药密切相关。一方面，活化的 CAFs 能分泌多种物质，如胶原蛋白、透明质酸、纤连蛋白和层粘连蛋白等，促进纤维结缔组织增生，增强间质硬度，推动肿瘤进展；另一方面，CAFs 分泌的蛋白酶（如基质金属蛋白酶 - 1（MMP - 1）、MMP - 2、MMP - 9、MMP - 12 和 MMP - 14）可降解细胞外基质（ECM），促进癌细胞迁移和侵袭。此外，CAFs 还能分泌多种细胞因子和趋化因子与免疫细胞相互作用，并且可通过促进 EMT 来推动肿瘤侵袭。
虽然已有很多研究报道了 CAFs 产生的外泌体在肿瘤进展中的作用，但 CAFs 来源的外泌体如何促进 CRC 进展，尤其是化疗耐药的发展，仍不明确。本综述旨在探讨 CAFs 诱导 CRC 耐药的可能分子机制和作用方式，并讨论以 CAFs 来源的外泌体为靶点在 CRC 诊断和治疗中的潜在应用。
外泌体
在自然界中，真核细胞和原核细胞都能分泌细胞外囊泡（EVs），其主要作用是实现细胞间通讯，确保组织功能的整体协调。EVs 一般分为微囊泡（Ectosomes）和外泌体（Exosomes）。微囊泡直径通常在 50nm - 1μm，外泌体直径一般在 40nm - 160nm，平均直径为 100nm。外泌体具有高度异质性，主要体现在直径、内含物、细胞来源等方面。
CAFs
CAFs 是 TME 的重要组成部分，因其显著的异质性和复杂多变的功能，目前难以进行明确分类。现有一种临时分类方法，根据功能将其分为四种功能亚型：F1（肿瘤抑制型）、F2（具体功能未详细阐述，原文未提及完整信息）。CAFs 与肿瘤进展、复发和耐药紧密相关，在肿瘤发展过程中扮演着重要角色。
CAF 来源外泌体的特征
通常情况下，没有特定的外泌体能够精准对应 CAFs 来源。近年来，关于 CAF 来源外泌体与 CRC 的研究逐步推进。多数研究人员从 CRC 患者的癌组织和癌旁正常组织中提取 CAFs 和正常成纤维细胞（NFs）。与 CAFs 不同，癌细胞波形蛋白呈阴性，细胞角蛋白呈阳性。研究人员分离并鉴定了来自癌组织和癌旁正常组织的 CAFs 和 NFs ，但目前对于 CAF 来源外泌体的特征研究仍在不断深入。
EVs 的临床相关性
CAFs 作为嵌入 ECM 的重要 TME 成分，在肿瘤进展中充当关键的信息传递者，参与与癌细胞的相互作用以及和其他正常组织成分的通讯。在这个通讯网络中，细胞外囊泡（EVs）是关键参与者之一，外泌体是其中的一种囊泡。外泌体由细胞分泌，含有多种生物分子，在细胞间通讯中发挥重要作用，其在肿瘤发生、发展、耐药等过程中的临床相关性备受关注，有望成为潜在的生物标志物和治疗靶点。
结论与展望
在结直肠癌中，研究总结了 CAF 外泌体导致肿瘤化疗耐药的分子机制，包括促进肿瘤血管生成、EMT 以及激活多种信号通路等。众多研究表明，基于外泌体的细胞通讯和外泌体对 TME 的塑造在耐药形成过程中至关重要。虽然目前尚未找到最适合预测化疗效果的外泌体成分，但以外泌体为基础的研究在 CRC 诊疗领域具有良好的应用前景。未来，有望通过开发以外泌体为背景的无创辅助筛查技术，降低 CRC 筛查成本，提高早期检测率；还可以通过递送功能性外泌体，提高肿瘤细胞对药物的敏感性，实现对耐药患者的再次治疗，延长 CRC 患者的生存期。
