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为解决 KRASQ61H突变导致非小细胞肺癌（NSCLC）对 SHP2 抑制剂耐药的问题，研究人员开展联合抑制己糖激酶 2（HK2）和丙酮酸脱氢酶（PDH）的研究。结果显示该联合疗法可抑制肿瘤生长、恢复对 SHP2i 的敏感性，为治疗相关癌症提供新策略。
在癌症研究领域，KRAS 基因如同一个 “麻烦制造者”，给癌症治疗带来诸多难题。KRAS 属于 Ras 家族的小 GTP 酶，在细胞的增殖、分化、存活和迁移等过程中发挥着关键作用。然而，它一旦发生突变，就会赋予癌细胞强大的 “战斗力”，不仅让癌细胞疯狂生长，还会使它们对各种治疗手段产生耐药性。在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，约 30% 存在 KRAS 突变 ，其中 KRASQ61H这种突变虽然较为罕见，仅占 NSCLC 病例的约 1%，却极具攻击性。它会破坏 KRAS 原本正常的 GTP 水解功能，导致其持续处于激活状态，不断向癌细胞发送 “生长信号”。更糟糕的是，携带 KRASQ61H突变的癌细胞对 Src 同源区 2 结构域含磷酸酶 - 2 抑制剂（SHP2i）具有耐药性，而 SHP2i 原本是一种很有潜力的针对 KRAS 驱动癌症的治疗药物，它通过破坏 SHP2/SOS1/RAS/MAPK 通路来抑制癌细胞生长，可面对 KRASQ61H突变的癌细胞时却束手无策。因此，寻找新的治疗策略来克服这种耐药性，成为提高 NSCLC 患者临床治疗效果的关键。
同时，癌细胞的代谢方式也十分独特，代谢重编程是癌细胞的重要特征之一。多数癌细胞偏好通过无氧糖酵解来获取能量，就像一群 “偷懒” 的细胞，不依赖氧气也能快速产生能量供自己生长。但也有一些癌细胞更为 “狡猾”，它们呈现出一种混合代谢状态，既利用糖酵解，又依靠氧化磷酸化（OXPHOS）来满足自身的能量和代谢需求。这种代谢灵活性使癌细胞能够更好地适应肿瘤微环境中缺氧、营养匮乏的恶劣条件，还能抵御各种治疗手段的攻击。
基于以上这些难题，澳门大学健康科学学院的研究人员决定深入探索，开展了一项极具意义的研究。他们将目光聚焦在己糖激酶 2（HK2）和丙酮酸脱氢酶（PDH）这两个关键靶点上。HK2 催化糖酵解的起始步骤，将葡萄糖转化为葡萄糖 - 6 - 磷酸；PDH 则负责把丙酮酸转化为乙酰辅酶 A，使其进入三羧酸循环（TCA cycle）进一步产生能量。研究人员推测，联合抑制这两个关键酶，或许能够打破癌细胞的代谢平衡，抑制其生长。于是，他们选用了苄丝肼（Benserazide，Benz）作为 HK2 的抑制剂，CPI - 613 作为 PDH 的抑制剂，研究这两种药物联合使用对携带 KRASQ61H突变的 NSCLC 细胞的影响。最终，研究取得了令人振奋的成果。他们发现，Benz 和 CPI - 613 联合使用能够协同破坏癌细胞的混合代谢状态，在体外显著抑制 NCI - H460 细胞（一种携带 KRASQ61H突变的 NSCLC 细胞系）的增殖，在体内小鼠异种移植模型中也能有效抑制肿瘤生长。更重要的是，这种联合用药方案还恢复了癌细胞对 SHP2i 的敏感性，为攻克 KRASQ61H突变导致的耐药性带来了新希望。这一研究成果发表在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》上，为 NSCLC 的治疗开辟了新的方向，为未来开发更有效的联合治疗方案提供了重要的理论依据和实践基础。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，通过 Seahorse 分析评估不同 NSCLC 细胞系的糖酵解和 OXPHOS 水平，以此确定细胞的代谢状态。其次，构建 NCI - H460 细胞异种移植小鼠模型，用于研究药物在体内的抗肿瘤效果。此外，还进行了一系列分子生物学实验，探究联合用药影响癌细胞生长和耐药性的分子机制。
下面详细介绍研究结果：
- 鉴定 NSCLC 细胞中的混合代谢状态：研究人员利用 Seahorse 分析技术对多种 NSCLC 细胞系，如 NCI - H1975、NCI - H1299、NCI - H460、A549、NCI - H358 和 NCI - H2122 细胞的糖酵解和 OXPHOS 速率进行检测。结果发现，NCI - H460 细胞的糖酵解和 OXPHOS 速率最高，其他细胞系如 NCI - H1975、A549 和 NCI - H358 与 NCI - H1299 细胞相比，也呈现出相对较高的糖酵解和 OXPHOS 速率。这表明 NCI - H460 细胞的混合代谢状态表型更为突出。
- 联合抑制 HK2 和 PDH 对癌细胞增殖和肿瘤生长的影响：研究人员在体外使用 Benz 和 CPI - 613 联合处理 NCI - H460 细胞，结果显示该联合用药能够协同抑制细胞增殖。在体内实验中，利用 NCI - H460 细胞异种移植小鼠模型，发现联合用药显著抑制了肿瘤生长。这说明联合抑制 HK2 和 PDH 能够有效抑制携带 KRASQ61H突变的 NSCLC 细胞的生长。
- 联合用药的分子机制研究：进一步研究发现，Benz 和 CPI - 613 联合使用的抗肿瘤活性，其分子基础是抑制了 SHP2/SOS1/RAS/MAPK 信号通路。该信号通路的抑制导致癌细胞凋亡增加，从而抑制了肿瘤生长。此外，当在 NCI - H460 细胞中过表达 SHP2 时，联合用药的抗肿瘤活性消失，这进一步证实了 SHP2/SOS1/RAS/MAPK 信号通路在联合用药抗肿瘤过程中的重要作用。
- 联合用药对 SHP2i 耐药性的影响：研究人员惊喜地发现，Benz 和 CPI - 613 联合使用能够恢复携带 KRASQ61H突变的 NCI - H460 细胞对 SHP2i 的敏感性。这一结果为克服 KRASQ61H突变导致的 SHP2i 耐药性提供了新的解决方案。
在研究结论和讨论部分，研究人员指出，目前尚无针对携带 KRASQ61H突变癌细胞的小分子药物，而本研究中 Benz 和 CPI - 613 联合用药方案在体外和体内模型中均展现出显著的抗癌活性。该联合用药不仅能够破坏癌细胞的混合代谢状态，抑制肿瘤生长，还能克服 SHP2i 耐药性。同时，研究还揭示了 SHP2/SOS1/RAS/MAPK 轴在调节 NCI - H460 细胞对 SHP2i 治疗反应和耐药性中的重要作用。这一研究成果为治疗携带 KRASQ61H突变且呈现混合代谢状态的 NSCLC 提供了一种新的联合治疗策略，有望改善患者的临床治疗效果，为癌症治疗领域带来新的突破和希望。
