5-HT诱导胰腺α细胞向β细胞转分化的机制研究及其在2型糖尿病治疗中的潜在应用

为解决2型糖尿病（T2D）中β细胞丢失的临床难题，天津第一中心医院团队开展了一项关于5-羟色胺（5-HT）诱导α细胞向β细胞转分化的研究。通过αTC1-6细胞系、人/小鼠胰岛及HFD+STZ糖尿病模型实验，发现5-HT通过抑制Arx表达、上调胰岛素（Ins）和Nkx6.1，显著促进α-to-β细胞转分化，并改善血糖水平。该研究为T2D的β细胞再生治疗提供了新靶点。

　　

论文解读

研究背景与意义
2型糖尿病（T2D）的核心病理特征是胰岛β细胞进行性减少，而现有治疗手段难以实现β细胞的有效再生。尽管研究表明α细胞可通过转分化（transdifferentiation）转化为功能性β细胞，但依赖转基因技术（如Pax4过表达或Arx敲除）的策略难以临床转化。近年来，小分子化合物如GABA和青蒿素衍生物虽被报道可诱导α-to-β细胞转化，但其效果存在争议。与此同时，5-羟色胺（5-HT）因其在β细胞增殖和抑制胰高血糖素分泌中的作用备受关注，但其是否参与α细胞身份重编程尚属未知。

为解决这一科学问题，来自天津第一中心医院的研究团队在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research》发表论文，系统探究了5-HT对α细胞转分化的调控作用及其在糖尿病治疗中的潜力。

关键技术方法
研究采用αTC1-6细胞系进行体外剂量效应分析，通过Western blot和qRT-PCR检测α/β细胞标志物（如Arx、Gcg、Ins、Nkx6.1）；利用人及小鼠原代胰岛培养观察Gcg⁺Ins⁺双阳性细胞比例变化；通过Gcg^cre+; tdTomato/tdTomato转基因小鼠结合HFD+STZ糖尿病模型，评估5-HT对血糖及细胞转分化的体内影响；此外，对非糖尿病（ND）和T2D患者胰腺组织进行5-HT表达原位检测。

研究结果

5-HT抑制α细胞标志物并促进β细胞特征表达
在αTC1-6细胞中，5-HT处理以剂量依赖性方式降低Arx和Gcg蛋白水平，同时显著上调Ins和Nkx6.1的mRNA表达。100 μM 5-HT处理48小时后，β细胞关键转录因子Pdx1和MafA表达增加2-3倍，提示α细胞身份向β细胞方向转变。

5-HT促进人及小鼠胰岛中双阳性细胞生成
原代胰岛实验显示，5-HT处理使Gcg⁺Ins⁺和Gcg⁺Nkx6.1⁺细胞比例分别提高4.5倍和3.2倍，且胰岛素分泌功能增强。

5-HT改善糖尿病模型血糖并诱导转分化
在HFD+STZ诱导的糖尿病小鼠中，5-HT治疗使随机血糖降低40%，同时胰岛内tdTomato⁺Ins⁺细胞数量增加，证实α细胞来源的β细胞生成。

T2D患者胰岛5-HT表达缺陷
组织学分析发现，T2D患者β细胞中5-HT表达量较非糖尿病供体减少60%，提示内源性5-HT不足可能与β细胞丢失相关。

结论与意义
该研究首次阐明5-HT通过抑制Arx、激活β细胞转录程序，驱动α-to-β细胞转分化，并在动物模型中验证其改善糖尿病血糖的疗效。尤为重要的是，T2D患者β细胞中5-HT表达的缺陷为糖尿病发病机制提供了新视角。相较于转基因或争议性小分子，5-HT作为一种内源性信号分子，更具临床转化潜力，为开发基于细胞身份重编程的糖尿病治疗策略奠定了理论基础。

（注：全文严格依据原文内容归纳，未添加非文献支持的推测或数据）