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在结直肠癌研究中，为探究缺氧诱导因子（HIFs）对非经典 Wnt 通路共受体 ROR1 和 ROR2 的调控机制，研究人员开展相关研究。结果发现缺氧可调节 ROR1/ROR2 表达，激活非经典 Wnt 信号。这为理解结直肠癌转移机制提供新视角，助力靶向治疗。
在肿瘤研究的神秘世界里，结直肠癌就像一个难以攻克的 “堡垒”，一直威胁着人类的健康。Wnt 信号通路在结直肠癌的发生和发展中扮演着关键角色，其中经典的 β- 连环蛋白（β-catenin）依赖的 Wnt 通路已被广泛研究，然而非经典的 β-catenin 非依赖的 Wnt 通路却像是隐藏在迷雾中的 “宝藏”，探索较少。非经典 Wnt 通路中的 ROR1 和 ROR2 共受体，在多种癌症中推动着肿瘤细胞的侵袭性发展，但它们的调控机制一直是个谜。
与此同时，肿瘤微环境中的缺氧现象，就像癌细胞的 “帮凶”，不断助力肿瘤的恶化和转移。缺氧诱导因子（HIFs）作为细胞应对缺氧的 “指挥官”，调控着众多基因的表达，可它在非经典 Wnt 信号通路中究竟发挥着怎样的作用，却鲜为人知。为了揭开这些谜团，来自墨西哥国立自治大学（Universidad Nacional Autónoma de México）的研究人员踏上了探索之旅。
研究人员通过一系列实验，发现 ROR1 和 ROR2 仅在结直肠癌细胞中表达，在正常细胞中则不见踪影。这一发现就像找到了癌细胞的 “特殊标记”，为后续研究指明了方向。进一步研究表明，阻断 ROR1 或 ROR2，癌细胞的集落形成能力和迁移能力都会受到抑制，而沉默 ROR2 更能阻断癌细胞在小鼠模型中的转移能力。
在探究 HIFs 与 ROR1、ROR2 关系时，研究人员发现，沉默 HIF-1α 对 ROR1 和 ROR2 的表达影响不大，但抑制 HIF-2α 和 HIF-3α 的表达，却能显著降低这两种共受体的蛋白水平。这一结果揭示了 HIFs 对 ROR1 和 ROR2 调控的特异性。而且，缺氧条件下，根据 Wnt 细胞环境的不同，ROR1 或 ROR2 的表达会增加，同时 β-catenin 的转录活性会部分受到抑制。这表明缺氧通过调节 ROR1/ROR2 的表达，激活非经典 Wnt 信号通路，促使癌细胞呈现出更具侵袭性和转移性的表型。
这项研究成果发表在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research》上，为理解结直肠癌的转移机制提供了新的视角，也为开发针对结直肠癌的靶向治疗策略奠定了理论基础，有望为癌症患者带来新的希望。
研究人员在开展研究时，主要运用了以下关键技术方法：首先，利用 PanCancer TCGA 数据库进行计算机分析（in silico analysis），研究不同阶段结直肠癌患者中 ROR1 和 ROR2 的表达水平；其次，通过蛋白质免疫印迹（western blotting）技术，检测相关蛋白的表达情况，如 ROR1、ROR2、HIFs 以及 β-catenin 等；此外，还采用了细胞功能实验，包括检测癌细胞的集落形成能力、迁移能力以及在小鼠模型中的转移能力等 。
结直肠癌细胞过表达 ROR1 和 ROR2 受体
研究人员借助 PanCancer TCGA 数据库，对不同阶段结直肠癌患者进行计算机分析。结果显示，ROR1 的表达水平在 T1、T2 和 T3 阶段没有明显变化，但在转移性的 T4 阶段显著增加；而 ROR2 在结直肠癌晚期临床阶段呈现过表达状态。这表明 ROR1 和 ROR2 的表达与结直肠癌的进展密切相关。
讨论
经典和非经典 Wnt 信号通路是结直肠癌发生和发展的主要驱动力。ROR1 和 ROR2 作为酪氨酸激酶受体，在非经典 Wnt 信号转导中发挥关键作用，参与促进多种癌症的侵袭性表型，尤其是结直肠癌。缺氧作为肿瘤微环境的显著特征，在许多癌症的转移过程中起到推动作用。本研究揭示了缺氧诱导因子 HIF-2α 和 HIF-3α 对 ROR1 和 ROR2 表达的调控机制，以及缺氧条件下 ROR1/ROR2 表达变化对 β-catenin 转录活性的影响，为深入理解结直肠癌的转移机制提供了重要线索，也为后续开发针对这些靶点的治疗策略提供了理论依据 。
综上所述，这项研究成功揭示了缺氧条件下 HIFs 对 ROR1 和 ROR2 的调控机制，以及这种调控对结直肠癌细胞侵袭和转移能力的影响。这不仅丰富了我们对结直肠癌发病机制的认识，更为未来开发新的癌症治疗方法提供了潜在的靶点和理论支持，在癌症研究领域具有重要的意义，有望为攻克结直肠癌这一难题带来新的突破。
