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这篇综述聚焦 Gremlin-1（GREM1），它是肿瘤微环境（TME）研究中的关键蛋白。文中探讨 GREM1 通过骨形态发生蛋白（BMP）依赖和非依赖途径，对上皮 - 间质转化（EMT）、肿瘤免疫微环境（TIME）和肿瘤干细胞（CSC）的调控作用，为肿瘤治疗提供新思路。
引言
肿瘤微环境（TME）是个极为复杂的生态系统，癌细胞被非肿瘤细胞围绕，多种细胞共处高度血管化的细胞外基质中。癌细胞与非肿瘤细胞通过分泌分子相互交流，形成了复杂的 TME 景观，且会因肿瘤类型、肿瘤细胞特性和患者状况而不同。
TME 景观主要由上皮 - 间质转化（EMT）、肿瘤免疫微环境（TIME）和肿瘤干细胞（CSC）特性维持这三部分构成。EMT 让肿瘤细胞从上皮状态转变为间质状态，增强其侵袭和迁移能力；TIME 是 TME 内复杂且高度异质的免疫生态系统；CSC 的自我更新和多向分化能力则是肿瘤侵袭和耐药的主要原因。
Gremlin-1（GREM1）属于富含半胱氨酸的分泌蛋白，是经典的骨形态发生蛋白（BMP）拮抗剂。它在器官形成和发育中起关键作用，参与促进器官纤维化。在肿瘤研究中发现，GREM1 在多种癌症中高表达，与不良预后相关，肿瘤细胞和肿瘤相关基质细胞都能分泌 GREM1，促进肿瘤进展。肿瘤细胞与 TME 中其他细胞共同调节 GREM1 分泌，达到 GREM1/BMP 的平衡。因此，探究 GREM1 在肿瘤中的作用机制，对寻找潜在治疗靶点和揭示肿瘤进展分子机制意义重大。
Structure and role of GREM1 in tumours
1997 年，BLAIR 团队从 v-mos 转染大鼠的成纤维细胞中首次分离出 GREM1，当时命名为 DRM（在 v-mos 转染细胞中下调） 。DRM 包含一个开放阅读框，编码 184 个氨基酸的富含半胱氨酸的蛋白质，计算得出的相对分子量为 20,682。2000 年，该团队绘制出人类 DRM/GREM1 的同源物，发现 GREM1 定位于 15 号染色体 q13 - q15 区域。GREM1 在成熟个体的许多器官中都有表达和分布。
BMP 及其信号通路
BMP 属于转化生长因子 -β（TGF-β）超家族。最初发现 BMP 能促进软骨内骨生长，后来研究揭示其功能多样，涉及胚胎发育、TME 稳态维持和干细胞维持等。BMP 信号通路分为经典和非经典两种模式，主要区别在于是否通过 SMAD 信号通路。细胞外的前体 BMP 蛋白与基质蛋白结合形成复合物。
GREM1 驱动肿瘤细胞的 EMT 进展和转移
肿瘤细胞的 EMT 过程表现为细胞极性和细胞间黏附丧失，同时迁移能力增强，主要体现为上皮标记物如 E-cadherin 表达下调，间质标记物如 vimentin 表达上调。EMT 是肿瘤转移的重要步骤，与不良预后密切相关。研究表明，GREM1 在多种 TME 中高表达，助力肿瘤细胞发生 EMT 过程。
TME 中 GREM1 与 BMP 表达比例的平衡状态
GREM1 能否成为潜在治疗靶点，主要取决于其通过 BMP 依赖和非依赖途径对 TME 的重塑方式。了解不同 TME 中 GREM1 与 BMP 表达比例（GREM1/BMP）的平衡，对认识 GREM1 的作用至关重要。BMP 在肿瘤进展中如同双刃剑，由于肿瘤细胞的基因异质性，不同 TME 中的 BMP 水平存在差异。当 TME 中的 BMP……（文档此处内容不完整，无法准确续写相关平衡状态分析内容 ）
讨论
已有研究报道，在多种肿瘤中，GREM1 高表达与不良预后相关。以往研究还发现，GREM1 在不同类型的 TME 中可能发挥相反的作用。比如 Lan 等人的研究显示，GREM1 能够维持肿瘤细胞的上皮状态，抑制 EMT 和肿瘤转移，这与主流研究结果截然不同。研究者认为这可能是胰腺癌 TME 的特殊性导致的。
