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本文聚焦非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移，详细阐述其生物学机制，包括血脑屏障（BBB）、肿瘤衍生细胞外囊泡等的作用。同时介绍免疫治疗进展，如免疫检查点抑制剂（ICIs）机制及新靶点 LAG-3 ，为该领域研究与治疗提供全面参考。
背景
肺癌是全球最常见的癌症之一，在亚洲国家发病率尤其高。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的 80 - 85%，包含腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌等多种亚型。近年来，肺癌中腺癌的比例逐渐上升。
血脑屏障的作用
血脑屏障（BBB）的结构和功能对探究肺癌脑转移（BM）机制至关重要。它不仅限制抗癌药物进入中枢神经系统（CNS），还阻碍免疫系统对脑肿瘤的靶向清除。
肿瘤衍生细胞外囊泡和促炎因子的作用
肿瘤细胞穿越血脑屏障后，在脑组织中的成功定植很大程度上依赖于前转移生态位（PMN）的形成。原发性肿瘤释放细胞外囊泡（EVs）和促炎因子，改变远处的脑微环境，增加血脑屏障通透性，为肿瘤细胞的存活和生长创造条件。肿瘤细胞的特定整合素和细胞因子与脑内皮细胞结合，促进癌细胞的转移。
肿瘤免疫微环境的组成
肿瘤免疫微环境（TIME）是一个复杂的生态系统，由肿瘤细胞、免疫细胞（包括髓源性抑制细胞（MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、中性粒细胞、自然杀伤（NK）细胞和树突状细胞等固有免疫细胞）、基质细胞、脉管系统和细胞外基质组成。肿瘤免疫微环境在肿瘤的发展、复发和转移中起着关键作用，其中的免疫细胞具有抑制和促进肿瘤生长的双重作用 。
巨噬细胞重编程和肿瘤相关巨噬细胞的免疫逃逸
巨噬细胞在肿瘤微环境中可重编程为肿瘤相关巨噬细胞，帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击，促进肿瘤的进展和转移。
化疗对脑转移的疗效
脑转移是实体瘤治疗中最具挑战性的问题之一。传统化疗虽常用于肺癌治疗，但对脑转移的疗效有限。例如，卡铂和培美曲塞联合治疗非小细胞肺癌脑转移患者的无进展生存期（PFS）为 7.5 个月，也有其他化疗方案在探索用于脑转移的治疗。
免疫检查点抑制剂的作用机制
免疫检查点抑制剂（ICIs）并不主要依靠直接穿透血脑屏障进入脑组织杀伤肿瘤细胞，而是通过多种间接机制激活全身抗肿瘤免疫反应，尤其是效应 T 细胞的功能。免疫检查点抑制剂家族多样，除了常见的程序性死亡受体 1 抑制剂（anti - PD - 1）及其配体程序性死亡配体 1 抑制剂（anti - PD - L1），还有其他重要成员。
LAG-3 作为新的治疗靶点
近年来，随着对免疫系统复杂调节机制的深入理解，新的免疫检查点靶点成为研究热点。淋巴细胞激活基因 3（LAG-3）是 MHC-II 的抑制性受体，在多种免疫细胞中表达，尤其是在耗竭的 T 细胞上高表达。研究表明，它为非小细胞肺癌及其脑转移的治疗提供了新选择，有望克服现有免疫检查点抑制剂的局限性。
结论
本综述系统总结了非小细胞肺癌脑转移的生物学机制和免疫治疗的最新进展。免疫治疗在非小细胞肺癌脑转移中的机制主要包括消除免疫抑制，增强机体抗肿瘤免疫反应，特别是通过能够穿越血脑屏障的 T 细胞直接攻击脑肿瘤细胞。通过改善脑部免疫微环境，免疫治疗打破免疫抑制，为非小细胞肺癌脑转移的治疗带来新希望 。
