综述：三级淋巴结构通过重塑冷肿瘤微环境实现从“冷”到“热”的转变

这篇综述系统阐述了三级淋巴结构（TLSs）在重塑免疫抑制性肿瘤微环境（TME）中的关键作用，揭示了TLSs如何通过增强免疫细胞浸润（如TILs、APCs）和激活抗肿瘤免疫应答，将“冷肿瘤”（如卵巢癌、胰腺癌）转化为对免疫检查点阻断（ICB）敏感的“热肿瘤”。文章重点探讨了TLSs的形成可塑性、临床预测价值（ORR、TMB）及外源性诱导策略，为改善冷肿瘤免疫治疗提供了新思路。

　　

免疫学特性：冷肿瘤的困境

冷肿瘤（如卵巢癌、胶质瘤）以低免疫浸润和强免疫抑制为特征，表现为肿瘤突变负荷（TMB）低下、抗原呈递细胞（APCs）功能缺陷及免疫抑制细胞（MDSCs、CAFs）富集。Jér?me Galon团队早于2006年证实，免疫评分（基于TILs密度）比传统病理分期更能预测结直肠癌预后，但冷肿瘤中这一机制严重受损。

TLSs的形成可塑性

不同于次级淋巴器官（SLOs），三级淋巴结构（TLSs）是慢性炎症（如肿瘤）诱导的异位淋巴样结构。其形成依赖持续炎症信号，包含高内皮微静脉（HEVs）、成熟树突细胞（mDCs）及淋巴细胞聚集区。研究显示，TLSs的成熟度（如存在生发中心）与抗肿瘤免疫强度正相关。

TLSs重塑TME：从冷到热的转化

TLSs通过三方面逆转冷肿瘤特性：

1. 免疫细胞招募：HEVs促进TILs和B细胞浸润；
2. 抗原提呈优化：mDCs上调MHC分子，激活CD8⁺T细胞；
3. 抑制性微环境破解：减少MDSCs和tDCs（耐受性树突细胞），阻断CAFs的屏障作用。临床数据表明，TA-TLSs（肿瘤相关TLSs）富集的冷肿瘤患者ICB客观缓解率（ORR）显著提升。

外源性TLSs诱导策略

当前挑战在于冷肿瘤中TLSs数量少且功能不成熟。实验性方案包括：

• 细胞因子疗法：CXCL13/LTα联合放疗促进HEVs形成；
• 纳米疫苗：靶向递送肿瘤抗原至淋巴组织；
• 微生物调控：肠道菌群干预增强APCs交叉提呈。

结论与展望

TLSs作为TME“免疫调节器”，其临床转化需解决成熟度标准化、空间分布优化等问题。未来研究或聚焦于TLSs生物标志物（如CXCL13⁺细胞密度）的动态监测及个性化诱导方案设计。