综述：胰腺癌肿瘤微环境与外泌体间的串扰

（编辑推荐）本综述系统阐释了胰腺癌（PC）中外泌体（exosomes）介导肿瘤微环境（TME）细胞间通讯的分子机制，揭示其通过转运蛋白质、非编码RNA等 cargo 促进化疗耐药（如FOLFIRINOX方案抵抗）的关键作用，为靶向TME（CAFs/CSCs/EMT通路）及外泌体诊断治疗提供新视角。

　　

外泌体生物生成概述
外泌体通过四步过程产生：质膜内陷形成早期内体→选择性分选蛋白质、脂质及核酸（如miRNAs、circRNAs）→形成多泡体（MVBs）→与质膜融合释放。这一过程依赖ESCRT复合物等调控机制，其分子分选的精确性直接决定外泌体在肿瘤中的功能特异性。

外泌体通过TME调控肿瘤行为
胰腺癌TME中，外泌体充当细胞间"分子快递员"。癌症相关成纤维细胞（CAFs）分泌的外泌体携带lncRNA H19等促癌因子，通过激活PI3K/Akt通路诱导吉西他滨耐药；而肿瘤干细胞（CSCs）来源的外泌体则富集CD44v6蛋白，促进EMT进程和肝转移。免疫细胞如M2型巨噬细胞通过外泌体递送TGF-β₁，形成免疫抑制微环境。

EMT与化疗耐药的致命关联
外泌体介导的上皮间质转化（EMT）是胰腺癌转移的核心驱动力。研究显示，EMT⁺细胞通过下调hENT1转运蛋白减少吉西他滨摄取，同时外泌体转运的miR-155可抑制凋亡基因TP53INP1，形成双重耐药屏障。临床样本分析证实，循环外泌体中EMT标记物（如vimentin）水平与FOLFIRINOX治疗失败显著相关。

异质性外泌体的双刃剑效应
外泌体携带的ABC转运蛋白家族（如P-gp/ABCB1、MRP1/ABCC1）通过"分子泵"机制排出化疗药物；而circRNA-IARS等非编码RNA则通过海绵吸附miR-1225p激活抗凋亡通路。这种异质性使得单个外泌体亚群即可同时介导多药耐药（MDR）和生存信号传导。

临床转化的挑战与突破
尽管外泌体作为液体活检标志物已进入临床试验（如检测Glypican-1⁺外泌体），但其分离标准化仍是瓶颈。新兴的"外泌体疫苗"通过修饰PD-L1⁺外泌体增强T细胞应答，在动物模型中使肿瘤体积缩小63%。ALADDIN纳米抗体平台等新技术正推动外泌体载药系统的精准调控。

结论与展望
外泌体-TME互作网络如同胰腺癌的"耐药开关"：CAFs外泌体激活Hedgehog通路、CSCs外泌体维持干性、EMT相关外泌体促进转移。靶向这些节点（如阻断exosomal miR-210递送）或联合CD47-SIRPα免疫检查点抑制剂，可能突破当前治疗困局。未来需建立外泌体亚型数据库，开发微流控分离技术，最终实现"外泌体指纹"指导的个体化治疗。