综述：GSK-3β在膀胱癌中的双重作用：通过多信号通路发挥肿瘤抑制与促进功能

这篇综述系统阐述了糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）在膀胱癌（UBC）中的双重调控机制，聚焦其通过Wnt/β-catenin、NF-κB等6条关键通路发挥肿瘤抑制或促进作用的分子机理（NMIBC与MIBC亚型差异显著）。文章深入探讨了GSK-3β抑制剂（如9-ING-41）的临床转化挑战与组织特异性靶向策略，为开发精准治疗方案提供了新视角。

　　

Wnt/β-catenin通路
GSK-3β在膀胱癌中最具特征性的作用体现在Wnt/β-catenin通路的调控中。作为β-catenin降解复合体的核心组分，GSK-3β通过磷酸化β-catenin（S33/S37/S45/T41位点）促使其泛素化降解，从而抑制肿瘤发生。然而在膀胱癌中，Wnt通路突变或表观遗传改变可导致GSK-3β功能异常，使β-catenin（S552）磷酸化水平升高并激活c-Myc等致癌基因转录。值得注意的是，约30%的膀胱癌存在CTNNB1基因突变，这些突变直接阻碍GSK-3β对β-catenin的磷酸化作用，形成持续活化的致癌信号。

ER应激响应
在应激条件下，GSK-3β展现出截然相反的双重角色：一方面通过PERK/eIF2α通路诱导凋亡，另一方面又能通过激活ATF6促进细胞存活。膀胱癌细胞中，GSK-3β（Tyr216）的磷酸化水平与化疗耐药性显著相关，而Ser9磷酸化则与肿瘤干细胞特性相关。这种动态平衡的打破可能是MIBC患者预后差的关键因素。

Akt/GSK-3β/β-catenin/c-Myc轴
PI3K/Akt通路的过度激活会引发GSK-3β（Ser9）抑制性磷酸化，进而稳定c-Myc蛋白（Thr58位点去磷酸化）。临床样本分析显示，MIBC组织中核定位的GSK-3β与c-Myc表达呈负相关，但在转移灶中却呈现协同高表达，这种时空异质性提示GSK-3β功能具有微环境依赖性。

免疫调控与TME重塑
GSK-3β通过调控PD-1表达影响CD8⁺ T细胞功能，其抑制剂可逆转T细胞耗竭状态。在巨噬细胞极化方面，GSK-3β抑制会促进M2型极化，而核定位的GSK-3β则通过NF-κB增强IL-10分泌。单细胞测序数据显示，膀胱癌间质中GSK-3β^high的髓系细胞群体与免疫检查点抑制剂耐药显著相关。

治疗挑战与突破
虽然9-ING-41等抑制剂在临床前研究中展现出诱导膀胱癌细胞周期阻滞（G2/M期）和凋亡的作用，但临床试验中面临剂量限制性毒性。新型变构抑制剂如VP3.15通过特异性靶向GSK-3β的DFG-out构象，在小鼠模型中实现肿瘤选择性抑制而不影响肝糖代谢。表观遗传学调控策略，如针对miR-26a-GSK-3β反馈环的寡核苷酸疗法，正在开展临床评估。

未来展望
基于多组学分析的GSK-3β活性图谱可能成为膀胱癌分子分型的新标准。双功能分子如PROTAC技术降解剂可望解决传统抑制剂的通路代偿问题。值得注意的是，循环肿瘤细胞（CTC）中GSK-3β（Tyr216）磷酸化水平已被证实可作为MIBC转移风险的动态监测标志物。