综述：血管生成在癌症干细胞背景下的诱因及拟态血管形成机制

（编辑推荐）本综述系统阐释了肿瘤血管生成（Angiogenesis）与癌症干细胞（CSCs）的恶性循环机制：血管微环境支持CSCs干性维持，而CSCs通过内皮分化（EC）和促血管因子（如VEGF/FGF）上调驱动肿瘤血管化。针对VEGF/VEGFR等关键靶点的联合治疗策略为突破抗血管治疗耐药性提供新思路。

　　

肿瘤新生血管形成及其标志物

在病理状态下，肿瘤通过血管生成（Angiogenesis）、血管拟态（Vasculogenic mimicry）和骨髓源性内皮祖细胞（EPCs）募集等多途径形成异常血管网络。其中VEGF/VEGFR²信号通路是经典调控机制，而缺氧诱导因子HIF-1α可通过上调VEGF促进血管渗漏性增加，为肿瘤转移创造条件。值得注意的是，肿瘤血管呈现结构紊乱、基底膜不连续等特征，这种异常形态反而成为免疫细胞浸润的物理屏障。

癌症干细胞与血管微环境的互作

CSCs通过三种起源途径（组织干细胞转化、成熟细胞去分化、祖细胞直接分化）获得自我更新能力。研究表明，血管周细胞（Pericytes）分泌的CXCL12可通过Wnt/β-catenin通路激活CSCs干性标记物（如OCT4、Nanog）表达。反之，CSCs能分化为功能性内皮细胞（ECs），甚至形成管腔样结构的拟态血管（VM），这种可塑性使得肿瘤在抗VEGF治疗后仍能维持血供。

治疗靶点与临床挑战

当前抗血管药物（如贝伐珠单抗）虽能短暂"正常化"肿瘤血管，但CSCs介导的替代性血管生成（如FGF/FGFR补偿通路）导致疗效受限。突破性策略包括：

1. 双靶点抑制（VEGFR₂+PDGFRβ）阻断血管生成逃逸
2. γ-分泌酶抑制剂干预Notch通路抑制CSCs内皮分化
3. 纳米载体靶向CD133⁺ VM形成细胞

结论与展望

血管-CSCs恶性循环构成肿瘤进展的"发动机"，未来需开发时空特异性调控方案：在血管正常化窗口期联合CSCs靶向药物，同时监测VM分子标志物（如VE-cadherin⁺/PAS⁺）。表观遗传调控剂（如HDAC抑制剂）可能通过重塑肿瘤微环境打破这种致命协同作用。