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本文聚焦二甲双胍的抗癌作用，探讨其在乳腺癌、结直肠癌等多种癌症中的潜在应用。它通过激活 AMPK 等通路，抑制肿瘤生长、诱导凋亡。虽面临挑战，但仍有潜力成为癌症联合治疗的重要选择，值得深入研究。
1. 引言
二甲双胍是治疗 2 型糖尿病（T2DM）的一线药物，于 1958 年在欧洲被用于糖尿病治疗。它能改善胰岛素敏感性，降低肝脏葡萄糖生成和释放，从而控制血糖。二甲双胍属于有机阳离子，其生物分布和药效依赖于阳离子转运蛋白。它的半衰期为 2 - 9 小时，口服生物利用度约 40 - 60%，治疗剂量为 0.5 - 3mg/L 。
近年来，二甲双胍在癌症治疗方面的潜力受到关注。研究发现它可能与化疗药物协同作用，且成本低、相对安全，还能调节能量代谢，抑制癌细胞的 “瓦博格效应（Warburg effect）” 。1978 年，在二甲基苯并（a）蒽（DMBA）诱导的乳腺肿瘤模型中就观察到了二甲双胍及其他双胍类药物的抗癌效果。
2. 作用机制
2.1 AMPK 激活
AMPK 是维持细胞能量稳态的关键蛋白，能在细胞能量失衡时（AMP - ATP 或 ADP:ATP 比值升高）被激活，抑制耗能的合成代谢过程，促进分解代谢以生成 ATP 。二甲双胍主要通过抑制线粒体呼吸链复合物 I，影响能量代谢，进而激活 AMPK 。此外，葡萄糖 deprivation 和低浓度二甲双胍还可通过与蛋白 axin 形成复合物，经溶酶体途径激活 AMPK 。
2.2 抗炎作用
二甲双胍经有机阳离子转运体进入细胞，抑制线粒体呼吸链复合物 I，升高细胞内 AMP/ATP 比值，激活 AMPK，进而抑制 mTOR 和 TNF - α/NF - ΚB 信号通路，发挥抗炎作用。在巨噬细胞中，二甲双胍可减少 LPS 刺激下 IL - 1β 的产生，增加 IL - 10 合成，降低线粒体 ROS 水平，抑制 NADH: 泛醌氧化还原酶。不过，其确切的抗炎机制仍有待明确。
2.3 其他潜在机制
糖尿病患者炎症相关生物标志物水平较高，感染新冠病毒（SARS - CoV - 2）时病情更严重。二甲双胍对糖尿病合并新冠患者有保护作用，它可降低中性粒细胞计数，增加中性粒细胞与淋巴细胞比值，还能激活 AMPK，增加 ACE2 表达和磷酸化，减少病毒进入细胞。此外，二甲双胍还可降低胰岛素抵抗和血糖，促进 M2 巨噬细胞、调节性 T 细胞和 CD8+记忆 T 细胞生成，增强免疫力。
3. 二甲双胍在乳腺癌中的应用
3.1 流行病学
乳腺癌是美国女性癌症死亡的第二大原因，也是全球女性最常见的恶性肿瘤。其发病受遗传和非遗传因素影响，发病年龄中位数在 60 岁左右，且发病率随年龄增长而升高，但死亡率呈下降趋势。
3.2 临床前研究
临床前研究表明，二甲双胍与化疗联合使用可降低耐药性，减少化疗药物剂量，提高治疗效果并减轻副作用。在小鼠模型中，二甲双胍能抑制肿瘤形成，在体外实验中可抑制乳腺癌细胞增殖。研究还发现，二甲双胍和紫杉醇联合对 mTOR 通路的抑制作用强于单一药物。
3.3 临床试验和观察性研究
虽然随机临床试验有限，但观察性研究显示，辅助使用二甲双胍可提高乳腺癌患者的生存率。多项人体研究表明，二甲双胍能抑制肿瘤生长，降低 Ki - 67 表达。
3.4 机制和信号通路
二甲双胍在乳腺癌中的抗癌作用涉及胰岛素依赖和非依赖途径。它可降低肿瘤中胰岛素受体（IR）表达，磷酸化 Akt 和 ERK1/2，抑制 IGF - 1，减少 PI3K 和 mTOR 信号传导。同时，它还能激活 AMPK，增加 REDD1 生成，抑制 mTOR 通路，诱导细胞周期停滞。
4. 二甲双胍在结直肠癌中的应用
4.1 流行病学
结直肠癌（CRC）是全球第四大常见癌症和第三大癌症致死原因，每年新增近 200 万病例，死亡约 100 万人。其发病率在 50 岁以上人群中呈下降趋势，但年轻人群未出现这种下降。男性患 CRC 的风险比女性高 50%。
4.2 临床前研究
临床前研究显示，二甲双胍可浓度和时间依赖性地抑制 SW - 480 细胞增殖，诱导 G0/G1 期阻滞。同时，它还具有放射增敏作用，但目前尚未在直肠癌患者样本中进行评估。深入了解其耐药机制对改善治疗至关重要。
4.3 临床试验和观察性研究
观察性研究发现，使用二甲双胍和进行体育活动与癌症患者更好的临床结局相关。有研究表明，服用二甲双胍一年的美国糖尿病患者 CRC 发病率降低 12%。阿司匹林和二甲双胍联合治疗可减少直肠异常隐窝病灶。此外，二甲双胍还能降低患者空腹胰岛素水平。
4.4 机制和信号通路
二甲双胍和顺铂可浓度和时间依赖性地降低 SW480 和 SW620 细胞活力。二甲双胍通过诱导 G1/S 期阻滞，选择性抑制 CRC 细胞增殖，可能靶向 INHBA 发挥抗增殖作用。代谢方面，它可失活 Wnt3a/β - catenin 信号通路，抑制肿瘤干细胞特性和上皮 - 间质转化（EMT）。同时，二甲双胍还抑制 AMPK 介导的 PI3K/Akt 信号，阻断 β - catenin 的非经典 Ser552 磷酸化，减少其核积累和转录活性。
5. 二甲双胍在前列腺癌中的应用
5.1 流行病学
前列腺癌是男性第二大常见癌症和全球第五大癌症致死原因，发病率在不同地区差异显著。1986 年前列腺特异性抗原（PSA）检测的广泛应用曾导致前列腺癌发病率急剧上升，但因其高假阳性率、过度诊断和治疗等问题，后来逐渐不受青睐。
5.2 临床前研究
二甲双胍通过调节雄激素信号、修饰胰岛素样生长因子 - 1（IGF - 1）通路，以及依赖和不依赖 AMPK 的机制发挥抗肿瘤作用。与磺脲类药物相比，二甲双胍有一定的保护作用，且与多西他赛联合可增强前列腺癌模型中的细胞凋亡。
5.3 临床试验和观察性研究
对 30 项队列研究的定量分析显示，二甲双胍使用与前列腺癌风险之间的关系存在争议。部分研究未发现显著相关性，而 Cox 分析表明，二甲双胍队列的前列腺癌调整后风险比（aHR）为 0.69 。此外，不同类型糖尿病药物对前列腺癌风险的影响各异，二甲双胍研究可能存在时间偏倚和混杂因素。
5.4 机制和信号通路
二甲双胍通过 AMPK / 自噬信号通路抑制雄激素受体阴性的前列腺癌。它还可抑制雄激素受体通路，抑制 mTOR，调节 IGF - 1 信号和雄激素生成，主要通过自噬和 G0/G1 期细胞周期阻滞抑制前列腺癌细胞增殖。
6. 二甲双胍在胰腺癌中的应用
6.1 流行病学
胰腺癌是最致命的癌症之一，在癌症相关死亡率中排名第六，每年约导致 33.1 万人死亡。2018 年全球报告 458,918 例新发病例，预计到 2040 年将新增 355,317 例。早期诊断对改善预后至关重要。
6.2 临床前研究
临床前研究表明，二甲双胍和 mTOR 抑制剂雷帕霉素对胰腺导管腺癌（PDA）可能有协同抗肿瘤作用。但在一项荷兰的试验中，二甲双胍联合吉西他滨 / 厄洛替尼与安慰剂联合吉西他滨 / 厄洛替尼相比，患者 6 个月的中位生存期无显著差异。
6.3 临床试验和观察性研究
此前的队列研究因永生时间偏倚高估了二甲双胍与胰腺癌生存的关联。在一些研究中，二甲双胍可降低胰岛素水平、空腹血糖（FBS）、体重指数（BMI）、Ki - 67 和胰岛素抵抗指数（HOMA - IR）。同时，观察性数据不支持基于肠促胰岛素的疗法会增加胰腺癌风险的说法。
6.4 机制和信号通路
PI3K/Akt/mTOR 信号通路在胰腺癌中常失调，二甲双胍通过调节 mTOR 通路抑制胰腺癌细胞生长，促进细胞凋亡。异常激活的 PI3K/Akt/mTOR 信号会导致细胞增殖、分化失控，促进肿瘤发展。
7. 二甲双胍在肺癌中的应用
7.1 流行病学
肺癌是全球和美国癌症相关死亡的首要原因。其发病率和死亡率在不同地区有所差异，印度肺癌占所有癌症病例的 5.9%，居第四位。肺癌的发生发展受环境暴露和遗传、表观遗传易感性等多种因素影响。
7.2 临床前研究
在辐射诱导的肺损伤小鼠模型中，研究了二甲双胍联合治疗保护正常肺组织的潜力。临床前数据还表明，二甲双胍可增强肿瘤细胞对铂类化疗药物的敏感性。
7.3 机制和信号通路
二甲双胍可诱导肺癌细胞凋亡，抑制增殖，尤其对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）耐药的细胞。在 EGFR 突变的肺癌中，它通过激活 AMPK，抑制下游 ERK/NF - κB 信号，抑制癌症干细胞特性，延缓或逆转 EGFR TKI 耐药。此外，二甲双胍还可促进肺癌细胞发生铁死亡，抑制癌细胞生长。
8. 二甲双胍在卵巢癌中的应用
8.1 流行病学
卵巢癌是常见的妇科恶性肿瘤，死亡率较高。尽管全球发病率稳定，但仍是主要的致死原因。卵巢癌在 40 岁以下女性中多为生殖细胞肿瘤，40 岁以上则以上皮性肿瘤为主，且发病风险随年龄增加而上升。其流行病学在不同种族和国家存在差异。
8.2 临床前研究
早期将 HER2 作为卵巢癌潜在治疗靶点的临床前研究，因缺乏统计学显著响应，未在临床广泛应用。目前卵巢癌治疗的临床前数据多来自小鼠模型，也有研究评估了超声介导的药物递送治疗卵巢癌的潜力。
8.3 机制和信号通路
二甲双胍通过激活 MAPK 通路，抑制 PI3K/AKT/mTOR 信号，上调肿瘤抑制基因，诱导 G2/M 期阻滞，发挥抗癌作用。多项研究表明，它作为辅助药物与传统化疗联合使用有效。
9. 二甲双胍在胃癌中的应用
9.1 流行病学
胃癌是全球癌症相关死亡的第三大原因和第五大常见癌症，发病率和死亡率在不同地区差异大，与饮食和幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）感染密切相关。早期诊断的胃癌患者五年生存率可达 85%，但晚期仅不到 10%。10% 的胃癌发生在 45 岁及以下人群，早期发病的胃癌有助于研究肿瘤发生相关的突变。
9.2 临床前研究
临床前研究显示，抗 HER2 药物与二甲双胍联合在胃癌模型中疗效显著，促使开展了大量针对 HER2 的分子疗法与二甲双胍联合的临床试验。同时，也有研究支持免疫疗法与 HER2 靶向疗法联合治疗 HER2 阳性恶性肿瘤，但高剂量的二甲双胍可能影响毒性或治疗反应。
9.3 临床试验和观察性研究
荟萃分析显示，使用二甲双胍可使胃癌发病率显著降低 21% 。虽然随机临床试验证据不足，但观察性数据表明长期使用质子泵抑制剂（PPI）可能增加胃癌风险。一项社区队列研究发现，仅糖尿病患者使用二甲双胍与较低的胃癌死亡率相关。
9.4 机制和信号通路
二甲双胍可促进胃癌细胞中 beclin1 依赖的自噬，通过结合 CCDC65 与 ENO1，增强 ENO1 降解，抑制肿瘤进展。虽然对其影响人胃癌细胞 AMPK 介导的凋亡了解较少，但通过激活 AMPK 和抑制 mTOR 信号通路，二甲双胍在体外和体内模型中均提高了抗癌疗效。
10. 二甲双胍在膀胱癌中的应用
10.1 流行病学
膀胱癌在发达国家更为常见，占全球癌症病例的 3%。发展中国家的发病率和死亡率更高。目前，膀胱镜检查仍是诊断膀胱癌的主要方法，但新的内镜和成像技术可能改变诊断方式。
10.2 临床前研究
临床前和临床试验表明，二甲双胍可调节肿瘤微环境中的免疫反应，作为辅助药物有治疗潜力。膀胱内给药的二甲双胍在体外对膀胱癌有较强抑制作用，且耐受性良好。
10.3 临床试验和观察性研究
对 13 项研究的回顾发现，二甲双胍暴露对非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）的发病率和肿瘤学结局无显著影响，但在肌肉浸润性膀胱癌（MIBC）中，使用二甲双胍与降低复发风险、癌症特异性死亡率和总死亡率相关。
11. 挑战和局限性
癌症治疗面临化疗耐药的难题，尤其是白血病。免疫疗法虽革新了癌症治疗，但并非所有肿瘤类型和患者都有响应。目前，评估二甲双胍治疗癌症的安全性和有效性缺乏足够的实验室和临床数据。不过，二甲双胍仍有潜力成为有效的抗癌疗法。
12. 不良反应
二甲双胍的副作用主要集中在消化道，包括恶心、呕吐、腹泻、胃痛和食欲减退等。缓释剂型（met - XR）可降低血液 LDL 胆固醇，延迟释放剂型（met - DR）胃肠道副作用较少。通过适当调整剂量、与患者充分沟通和使用缓释剂型，可减少不良反应。
13. 结论
二甲双胍作为治疗 2 型糖尿病的一线药物，已有 60 年历史，英国前瞻性糖尿病研究强调了其长期心血管益处。目前研究表明，它在癌症联合治疗方面有潜力。临床前研究为理解其抗癌作用奠定基础，观察性研究和临床试验也支持其作为辅助治疗的可能性。但仍需更多随机临床试验来证实其疗效，进一步研究其与现有癌症疗法的联合应用，有望改善肿瘤治疗效果。
