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为解决同时靶向肿瘤细胞上多个受体以提升前列腺癌诊断准确性的问题，研究人员开展了靶向 PSMA/GRPr 受体的异二价（HBV）缀合物模块化合成策略研究。他们揭示了合成最优条件，完成 NMR 谱信号归属等，意义重大。
在肿瘤治疗领域，精准打击癌细胞一直是科研人员不懈追求的目标。前列腺癌作为男性常见的恶性肿瘤之一，其诊断和治疗的精准性至关重要。当前，传统的诊断和治疗方法往往难以精确识别肿瘤细胞，容易出现误诊和漏诊，治疗效果也不尽如人意。同时靶向肿瘤细胞上的多个受体，有望显著提高诊断的准确性，为后续的精准治疗奠定基础。其中，前列腺特异性膜抗原（Prostate-specific Membrane Antigen，PSMA）和胃泌素释放肽受体（Gastrin-releasing Peptide Receptor，GRPr）成为了极具潜力的靶点。然而，如何开发出一种方便、简单的方法来同时靶向这两个受体，一直是困扰科研人员的难题。
为了攻克这一难题，来自未知研究机构的科研人员踏上了探索之旅。他们开展了一项关于靶向 PSMA/GRPr 受体的异二价（Heterobivalent，HBV）缀合物模块化合成策略的研究。经过不懈努力，他们取得了一系列重要成果。首先，揭示了用于立体选择性合成靶向 PSMA 和 GRPr 的 HBV 配体的最优条件，这些配体可作为将治疗或诊断试剂靶向输送到这些受体的分子平台。其次，利用二维核磁共振（Nuclear Magnetic Resonance，NMR）技术，完成了合成的 HBV 配体 26x及其与 DOTA（一种螯合剂）的 HBV 缀合物 27 在1H、13C 和15N NMR 光谱中的完整信号归属，并为所有最终化合物的 NMR 光谱提供了全面的信号归属。最后，将最终的 HBV 缀合物 27 用镥 - 177（Lu - 177）标记，标记产率大于 99%，并使用 LNCaP（PSMA+）和 PC - 3（GRPr+）细胞系对获得的放射性示踪剂进行体外结合特异性研究，测定了解离常数（KD）和最大结合量（Bmax） 。这些成果对于前列腺癌的精准诊断和治疗具有重要意义，为后续开发更有效的前列腺癌诊疗手段提供了关键的理论和技术支持。该研究成果发表在《Bioconjugate Chemistry》杂志上。
在研究过程中，科研人员主要运用了以下关键技术方法：一是开发并对比了六条用于立体选择性合成 HBV 缀合物的路线，通过综合考量效率、复杂性、合成及纯化细节、目标化合物产率等因素，筛选出最优合成条件；二是运用二维 NMR 技术对化合物进行光谱分析，完成信号归属；三是采用放射性标记技术，用 Lu - 177 对最终的 HBV 缀合物 27 进行标记，并通过细胞系实验研究其体外结合特异性。
开发并对比合成 HBV 缀合物的路线
科研人员为实现向 PSMA/GRPr 受体输送螯合剂 DOTA 的目标，精心设计并开发了六条不同的合成路线。在这个过程中，他们全面考虑了多种因素。从效率方面来看，不同路线的反应速率和时间消耗差异明显；复杂性上，有的路线步骤繁琐，涉及多种复杂反应，而有的则相对简洁；合成和纯化细节也至关重要，包括反应条件的控制、中间体的处理以及最终产物的提纯方法等；当然，目标化合物的产率更是衡量路线优劣的关键指标。经过严谨的对比和分析，他们成功揭示了立体选择性合成 HBV 配体的最优条件，为后续研究奠定了坚实基础。
NMR 光谱信号归属
对于合成的 HBV 配体 26x及其与 DOTA 的 HBV 缀合物 27，科研人员借助二维 NMR 技术展开深入研究。这种技术能够从多个维度获取化合物分子结构的信息，就像为科研人员提供了一个 “分子放大镜”。通过它，科研人员成功完成了这两种化合物在1H、13C 和15N NMR 光谱中的完整信号归属。基于这些数据，他们进一步为所有最终化合物的 NMR 光谱提供了全面的信号归属，使得对这些化合物的结构解析更加准确和深入。
放射性标记及体外结合特异性研究
科研人员将最终的 HBV 缀合物 27 用 Lu - 177 进行标记，令人欣喜的是，标记产率大于 99%。随后，他们利用 LNCaP（PSMA+）和 PC - 3（GRPr+）细胞系开展体外结合特异性研究。在这个实验中，科研人员测定了解离常数（KD）和最大结合量（Bmax） 。KD反映了放射性示踪剂与受体之间的结合强度，数值越小说明结合越紧密；Bmax则体现了受体能够结合放射性示踪剂的最大量。通过这些数据，科研人员对放射性示踪剂的结合特性有了清晰的认识。
在研究结论和讨论部分，科研人员开发的模块化合成策略为靶向 PSMA 和 GRPr 的 HBV 缀合物的制备提供了便捷高效的方法。NMR 光谱信号归属的完成，为深入了解化合物的结构和性质提供了有力依据。放射性标记及体外结合特异性研究的结果，表明合成的 HBV 缀合物 27 具有良好的应用潜力。这一系列成果为前列腺癌的精准诊疗开辟了新的道路，有望推动相关领域的进一步发展，在未来前列腺癌的诊断和治疗中发挥重要作用，也为其他肿瘤的多受体靶向研究提供了借鉴和参考。
