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为探究 HCN1 通道在目睹社会挫败应激中的作用及延长暴露（PE）疗法效果，研究人员以雄性小鼠为对象开展研究。结果发现 HCN1 通道影响应激反应及易感性，PE 疗法可改善相关行为。这为理解应激相关疾病机制及治疗提供新视角。
在生活中，人们往往对直接经历的压力感受深刻，然而间接目睹压力事件带来的影响同样不容小觑。在医学研究领域，慢性社会挫败应激（CSDS）模型被广泛用于研究应激诱导的行为障碍，传统的直接身体挫败模型模拟了人类社会压力的部分情况。但近年来，目睹社会挫败模型逐渐受到关注，因为它与人类创伤后应激障碍（PTSD）等疾病更为相关，PTSD 患者不仅可能直接经历创伤，也可能因间接目睹创伤事件而患病。然而，目前对于目睹社会挫败应激的研究相对较少，其中超极化激活阳离子通道 1（HCN1）在这一过程中的作用尚不明确，常用于 PTSD 治疗的延长暴露（PE）疗法在目睹社会挫败应激模型中的效果也未得到验证。为了解开这些谜团，来自奥古斯塔大学的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Biological Psychiatry》杂志上。
研究人员采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，以雄性 C57BL/6J 小鼠等为实验对象，建立慢性身体和目睹社会挫败应激模型。利用行为学评估，包括测量社会回避、应激反应、恐惧记忆和空间工作记忆等行为指标。通过全细胞膜片钳记录技术，测量背侧海马 CA1 神经元的神经元兴奋性、h 电流（Ih）和突触传递情况。还运用条件过表达或删除HCN1基因的方法，进一步探究其在应激反应中的作用机制。
研究结果如下：
- PTSD 样症状在小鼠中的表现：研究人员发现，经历慢性身体（PS）和目睹（WS）社会挫败应激的雄性小鼠，都出现了类似 PTSD 的症状。在社会行为方面，它们与新的攻击者在社会互动区相处的时间显著减少，社会互动比率降低；在空间工作记忆测试（Y 迷宫测试）中，自发交替表现（SAP）下降，部分小鼠自我手臂返回（SAR）增加；在恐惧记忆测试中，出现情境性遗忘，恐惧消退也受到损害。
- 个体表型在应激阶段的行为差异：在社会挫败阶段，PS 小鼠和 WS 小鼠的应激反应存在差异。PS 小鼠中，易感性表型的小鼠在第 12 天的冻结时间显著增加，跳跃逃避行为减少；WS 小鼠中，易感性表型的小鼠在第 12 天的梳理时间显著增加，挖掘行为减少。这些结果表明，不同表型的小鼠在面对社会挫败应激时，会有不同的行为适应方式。
- HCN1 介导的变化与易感性表型的关联：实验发现，WS 易感性小鼠背侧海马 CA1 区的 HCN1 表达增加，Ih升高，神经元兴奋性降低。通过 qRT-PCR 和免疫组化实验证实了 HCN1 mRNA 和蛋白水平的变化。这表明 HCN1 介导的Ih变化与小鼠的易感性表型密切相关。
- HCN1 基因过表达和删除对小鼠行为的影响：过表达HCN1基因的小鼠表现出易感性样行为，如社会回避增加、冻结时间延长、情境性遗忘和恐惧消退受损；删除HCN1基因的小鼠则表现出弹性样行为，社会回避减少，恐惧记忆正常。这进一步证明了 HCN1 基因在调节小鼠对应激反应中的重要作用。
- 海马体回路的输入特异性损伤与 HCN1 的关系：研究发现，WS 易感性小鼠海马体的突触传递受到影响，在 PP-CA1 突触处，兴奋性突触后电位（eEPSPs）显著降低，配对脉冲比率（PPR）升高，提示突触前传递减少。HCN 通道阻滞剂 ZD7288 可恢复 eEPSP 水平，过表达HCN1基因则会降低 eEPSPs，表明 HCN1 在海马体回路的输入特异性损伤中起重要作用。
- PE 疗法对小鼠行为和神经元兴奋性的影响：对目睹挫败的小鼠进行 12 天的 PE 治疗后，发现部分小鼠的社会互动比率提高，冻结时间减少，梳理行为增加。同时，PE 治疗还诱导了神经元兴奋性的改变，PE 抵抗型小鼠的输入电阻（Rin）降低，动作电位（AP）数量减少，AP 阈值去极化；PE 反应型小鼠则保持正常的生理特性。
研究结论和讨论部分指出，早期应激反应可能预测长期行为变化，类似 PTSD 患者的症状在直接和间接暴露于社会挫败应激的小鼠中均有出现，这强调了间接创伤暴露的影响。PE 疗法在部分小鼠中改善了行为异常，但也存在抵抗现象，为进一步研究 PE 治疗的机制提供了方向。HCN1 通道在调节应激反应和决定小鼠对应激的易感性或弹性方面起着关键作用，其功能障碍与突触功能受损相关。不过，该研究仅针对雄性小鼠，未来还需探索 HCN 通道在性别特异性方面的作用。总体而言，这项研究揭示了 HCN1 通道在目睹社会挫败应激中的重要作用，为理解应激相关疾病的发病机制和开发新的治疗方法提供了重要依据 。
