杏仁核去甲肾上腺素调节机制：解锁女性酒精使用障碍治疗新方向

酒精使用障碍（AUD）危害严重，为探究其神经机制，研究人员以雌性大鼠为对象，研究酒精依赖和戒断对杏仁核中央核（CeA）去甲肾上腺素（NE）能系统的影响。结果发现 NE 双向调节 CeA GABA 能传递，α1和 β 受体参与其中。这为 AUD 药物研发提供依据。

　　在当今社会，酒精使用障碍（AUD）如同一个隐藏在暗处的 “健康杀手”，严重威胁着人们的生命健康。它是一种慢性复发性疾病，在全球范围内，是导致死亡的主要可预防原因之一。AUD 患者常常表现出对酒精的强烈渴望，难以控制饮酒量，一旦停止饮酒，还会出现诸如烦躁、焦虑等负面情绪。而且，压力在 AUD 的发展过程中扮演着 “帮凶” 的角色，它会促使患者在依赖阶段增加饮酒量，在戒酒期间引发对酒精的渴望和复饮。

目前，针对 AUD 的研究虽然取得了一些进展，但仍存在诸多问题。大多数研究集中在雄性动物模型上，对于雌性个体的研究相对较少。然而，女性 AUD 的发病率正在逐渐上升，了解雌性个体在 AUD 中的神经机制迫在眉睫。此外，虽然已知去甲肾上腺素（NE）在应激反应和酒精相关行为中起作用，但在雌性大鼠杏仁核中央核（CeA）中，酒精慢性暴露如何影响 NE 能系统，以及该系统如何与酒精摄入行为相关联，尚不清楚。

为了解决这些问题，国外研究人员开展了一项深入的研究。他们通过多种实验方法，探究酒精依赖和戒断对雌性大鼠 CeA 中 NE 能系统的影响，并分析相关肾上腺素能受体亚型在依赖雌性大鼠饮酒行为中的作用，同时利用 RNA 测序数据研究女性 AUD 患者死后大脑样本中肾上腺素能受体的表达情况。研究结果意义重大，为开发针对 AUD 的药物提供了关键的理论依据，有望推动个性化治疗方案的发展。该研究成果发表在《Biological Psychiatry》杂志上。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：一是采用慢性间歇性乙醇（CIE）暴露诱导大鼠酒精依赖；二是运用 CeA 电生理学技术，记录神经元的自发或微小 GABA_A介导的抑制性突触后电流（s/mIPSCs）；三是利用原位杂交和共聚焦显微镜技术，检测肾上腺素能受体 mRNA 的表达；四是开展酒精自我给药实验和 CIE 实验，观察药物对大鼠饮酒行为的影响；五是对人类死后组织进行 RNA 测序分析，比较 AUD 患者和非 AUD 患者相关脑区肾上腺素能受体基因的表达差异。

下面详细介绍研究结果：

• 去甲肾上腺素调节自发 CeA GABA 能传递：研究发现，NE 对雌性大鼠 CeA 中自发的动作电位依赖性抑制性突触后电流（sIPSCs）有双向调节作用。在未处理（na?ve）大鼠中，NE 可使部分细胞的 sIPSC 频率增加，部分细胞频率降低，同时均伴有 sIPSC 幅度减小和上升时间增加。在酒精依赖（dependent）和戒断（withdrawn）大鼠中，也观察到类似的双向调节，但对 sIPSC 幅度和动力学的影响有所不同。此外，NE 还能降低 na?ve 和戒断大鼠中动作电位非依赖性（微型）GABA 传递（mIPSCs）的频率，而在依赖大鼠中无此作用。
• α₁和 β 受体驱动 CeA 去甲肾上腺素对 GABA 能传递的调节：通过药理学实验，研究人员发现 α₁受体拮抗剂哌唑嗪（prazosin）和 β₁/β₂受体拮抗剂普萘洛尔（propranolol）均能降低 sIPSC 频率。在 na?ve 大鼠中，两者阻断后，NE 不再能调节 GABA 释放；在依赖大鼠中，哌唑嗪虽能降低 sIPSC 频率和幅度，但不能阻止 NE 进一步降低频率，提示 β₁/β₂机制可能驱动 NE 对 CeA 活动的去抑制作用；在戒断大鼠中，哌唑嗪和普萘洛尔的作用与 na?ve 大鼠类似，但哌唑嗪存在时，NE 不再改变 sIPSC 特性。
• 依赖和戒断选择性改变 CeA 肾上腺素能受体表达细胞群：利用原位杂交 / RNAscope 技术检测发现，与 na?ve 大鼠相比，依赖大鼠中表达 α₁（Adra1a⁺）和 β₂（Adrb2⁺）mRNA 的细胞数量显著增加，而 β₁（Adrb1⁺）和共表达 Adrb1 和 Adrb2 的细胞数量不变。戒断后，Adrb2⁺细胞数量恢复。这表明酒精依赖可能通过改变这些受体表达细胞群，影响 NE 的突触效应。
• 可分离的 CeA 肾上腺素能机制驱动啮齿动物饮酒行为：通过向 CeA 内注射哌唑嗪和普萘洛尔，研究人员发现哌唑嗪能显著减少非依赖和依赖雌性大鼠的酒精自我给药行为，而普萘洛尔仅对依赖大鼠有此作用。且两种药物对非活性杠杆反应无影响，排除了非特异性运动效应，说明 α₁和 β₁/β₂受体在调节雌性大鼠酒精摄入行为中发挥不同作用。
• ADRA1A 在女性 AUD 患者的 BLA 和 dlPFC 中表达下调：对女性 AUD 患者死后大脑样本的 RNA 测序分析显示，与对照组相比，患者的基底外侧杏仁核（BLA）和背外侧前额叶皮层（dlPFC）中 ADRA1A 表达下调，而 ADRA1B、ADRB1 和 ADRB2 表达无差异。且 ADRA1A 转录水平与 AUD 患者酒精摄入量呈负相关趋势。

在研究结论和讨论部分，研究人员指出，该研究揭示了酒精依赖和戒断后雌性大鼠 CeA 中 NE 能系统的失调，明确了 α₁和 β₁/β₂受体在调节 CeA GABA 能传递和酒精摄入行为中的重要作用。同时，在人类 AUD 患者中也发现了相关脑区肾上腺素能受体表达的改变，进一步支持了杏仁核肾上腺素能受体与 AUD 之间的分子联系。这不仅为理解 AUD 的神经生物学机制提供了新视角，也为开发基于肾上腺素能受体的 AUD 药物治疗提供了有力依据，尤其是考虑到性别差异在去甲肾上腺素能机制中的影响，有望推动个性化治疗的发展，具有重要的临床意义和应用前景。