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为探究成瘾治疗新机制，研究人员研究 KOR 拮抗剂治疗药物成瘾等疾病的潜力。发现 nalfurafine 和 nalmefene 可产生类似 norBNI 的 KOR 失活，或能用于治疗 dynorphin 介导的应激障碍，为相关疾病治疗提供新思路。
在神经科学和医学领域，药物成瘾、抑郁和精神疾病等一直是困扰人类健康的难题。内源性强啡肽 /κ 阿片受体（KOR）系统在大脑中起着至关重要的作用，它能够介导压力带来的烦躁不安等负面情绪。大量临床前研究表明，KOR 拮抗剂有可能成为治疗药物成瘾、抑郁和精神疾病的 “救星” 。然而，目前针对人类研究的选择性高、安全且有效的 KOR 拮抗剂仍在研发之中，强啡肽在人类病理生理学中的具体作用也尚未明确。在这样的背景下，一项旨在深入探究 KOR 拮抗剂作用机制的研究应运而生。
来自国外（文中动物实验由华盛顿大学批准，可推测研究机构为华盛顿大学相关团队 ）的研究人员开展了此项研究。他们发现 nalfurafine（一种 G 偏向性 KOR 激动剂）和 nalmefene（一种 KOR 部分激动剂）也能产生持久的 KOR 失活。这一发现意义重大，nalfurafine 和 nalmefene 在人类应用中已有长期安全使用的历史，它们有可能被重新开发，用于治疗由强啡肽介导的应激障碍，为这些棘手疾病的治疗开辟新的方向。该研究成果发表在《Biological Psychiatry》杂志上。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先构建并优化了一种基于结构设计的活性氧（ROS）传感器 oROS - Gr，利用它来监测 ROS 的生成；同时使用了成年 C57BL/6 野生型（WT）或 KOR - cre 雄性和雌性小鼠（来自 Jackson Labs）进行动物实验，并进行了立体定位注射、纤维光度记录等实验操作，以观察药物对小鼠的影响。
下面来看具体的研究结果：
- 新型传感器检测到 nalfurafine 和 nalmefene 存在时 ROS 生成增加：由于 JNK/PRDX6 受体失活机制依赖于 ROS 的生成，研究人员优化了 ROS 传感器 oROS - Gr，并在 KORCre小鼠的腹侧被盖区（VTA）中以 cre 依赖的方式表达。实验表明该传感器性能良好，能有效检测到 nalfurafine 和 nalmefene 存在时 ROS 的生成增加，这为判断化合物是否具有类似 norBNI 的作用提供了有效手段。
- KOR 失活具有性别依赖性：研究发现 nalfurafine 导致的过氧化物生成仅在雌性小鼠发情期（低雌激素状态）或经孕酮处理后才会出现，这表明 KOR 失活存在性别差异，为后续研究药物作用机制提供了新的思考方向。
- 药物微剂量给药的多种作用：每日给予亚最大剂量的 nalfurafine 或 nalmefene，会产生累积抑制作用。实验显示，这种微剂量给药能够阻断负责抗伤害感受作用的 KOR，阻断介导应激诱导厌恶的 KOR，减轻阿片类药物依赖小鼠在急性和长期戒断期间 KOR 介导的烦躁情绪，还能阻断 KOR 诱导的催乳素分泌。然而，介导利尿和止痒作用的 KOR 不受 JNK 调节，这说明不同功能的 KOR 对药物的反应存在差异。
研究结论和讨论部分指出，nalfurafine 和 nalmefene 激活 JNK/PRDX6 通路会导致类似 norBNI 的 KOR 失活。神经影像学和行为药理学结果为这种新的 JNK 信号传导和 ROS 产生机制提供了有力验证，这一机制可能是 Gi/o 偶联受体功能的普遍调节机制。由于 KOR 失活作用持久，每日给药可以持续发挥效果。这不仅为成瘾治疗等相关疾病的研究提供了新的理论依据，也为开发新的治疗药物和方法奠定了基础，有望为那些受药物成瘾、抑郁和精神疾病困扰的患者带来新的希望。
