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在难治性抑郁症（TRD）治疗中，氯胺酮虽有快速抗抑郁效果，但临床反应异质性大。研究人员开展了 Bio-K 多中心试验，检测犬尿氨酸途径（KP）代谢物和炎症细胞因子。结果发现高基线邻氨基苯甲酸（AA）水平可预测氯胺酮治疗缓解，且 AA 相关复合比能提升预测准确性。这为个性化治疗提供了依据。
在精神疾病治疗领域，难治性抑郁症（TRD）一直是个棘手的难题。传统的抗抑郁药物对 TRD 患者效果不佳，许多患者长期饱受抑郁症状的折磨，生活质量严重下降。近年来，静脉注射外消旋氯胺酮作为一种新型快速起效的抗抑郁药，给 TRD 患者带来了新的希望。然而，氯胺酮的临床反应存在很大差异，不同患者使用后的效果参差不齐。一些患者使用后能迅速缓解抑郁症状，而另一些患者却效果甚微。这种差异使得临床医生难以准确判断哪些患者更适合使用氯胺酮，也限制了氯胺酮在临床上的广泛应用。因此，寻找可靠的生物标志物来预测氯胺酮的治疗效果，成为了亟待解决的问题。
为了攻克这一难题，来自约翰斯?霍普金斯医院、梅奥诊所、密歇根大学和派恩?瑞斯特基督教心理健康服务中心的研究人员开展了 Bio-K 研究。该研究成果发表在《Biological Psychiatry Global Open Science》上，具有重要的意义。它为实现基于生物标志物的个性化治疗提供了有力支持，有助于临床医生更精准地选择适合氯胺酮治疗的患者，提高治疗效果，同时也为深入理解 TRD 的神经生物学机制和氯胺酮的作用机制提供了新的视角。
研究人员采用了多种关键技术方法来开展此项研究。首先，进行了多中心、开放标签的临床试验，招募了 74 名 18 - 65 岁符合条件的 TRD 患者。通过测量患者血浆中的生物标志物，包括 9 种犬尿氨酸和 14 种细胞因子，来分析其与氯胺酮治疗效果的关系。在统计分析方面，运用混合效应模型和逻辑回归等方法，并对性别、年龄、BMI、苯二氮卓类药物使用情况和基线 MADRS 评分进行了调整，以确保研究结果的准确性。
研究结果如下：
- 患者特征和氯胺酮反应率：在第三次输注后 24 小时，38 名患者（52%）达到临床缓解（MADRS 评分 <9）。在 38 名急性期缓解的患者中，25 名参与了延续治疗，其中 8 名在延续治疗后复发（MADRS 总分> 9）。
- 横断面组间比较：与健康对照组（HC）相比，TRD 患者（包括预期缓解者和未缓解者）的 KP 代谢状态存在显著差异，表现为基线 NIC 和 5 - HT 水平降低，KYN:5 - HT 复合比升高。在比较缓解者和未缓解者的生物标志物时，发现男性非缓解者的 IL - 6 水平在所有 3 个时间点均比缓解者高约 1.4 倍。
- 治疗前标志物与治疗后结果的关系：高基线 AA 预测缓解：通过稳健线性回归分析发现，较低的基线 AA 与第三次输注后 24 小时较高的抑郁水平显著相关。逻辑回归的似然比检验表明，包含基线 AA 的模型在预测缓解方面明显优于不包含 AA 的模型。
- 高基线 AA 复合比预测缓解：研究发现多个基线 AA 相关复合比与第三次输注后 24 小时的 MADRS 总分相关，如 AA:ICAM - 1、AA:TRP 等。这些复合比的升高与氯胺酮治疗反应改善相关，且 AA:ICAM - 1 和 AA:TRP 在预测临床缓解方面比单独的 AA 更有效。
- 基线 AA 比单独的 AA 更能预测缓解：逻辑回归的似然比检验显示，多个 AA 相关复合比在预测临床缓解方面优于仅考虑人口统计学因素、基线 MADRS 和苯二氮卓类药物的模型。逻辑岭回归分析表明，包含 AA:TRP 和 AA:ICAM - 1 的模型在预测准确性方面表现更优。
- 基线生物标志物与急性期缓解后复发的关系：在延续期缓解者中，与复发者相比，持续缓解者的 5 - HT 水平较低，KYN:5 - HT、AA:5 - HT 比值较高，SAA 水平较低，但在小样本中未发现基线标志物能显著预测复发。
研究结论和讨论部分指出，高血浆水平的 KP 代谢物 AA 可显著预测 TRD 患者在一周氯胺酮输注后的缓解情况。AA:ICAM1 和 AA:TRP 等生物相关标记比以及 IL - 6 的性别交互作用提高了预测准确性。基线 AA 还与输注后较低的 MADRS 评分独立相关，这表明 AA 在氯胺酮反应中可能发挥免疫调节和神经保护作用，可作为预测生物标志物。此外，研究还发现男性缓解者在所有时间点的 IL - 6 水平较低，这表明存在一种涉及高神经保护和低炎症的生物学内表型。然而，该研究也存在一些局限性，如样本量有限、未充分控制合并用药等，但研究结果仍为后续研究奠定了基础，强调了免疫代谢内表型在调节 TRD 对氯胺酮反应中的作用，为进一步研究和临床应用提供了重要参考。
