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为解决 BCL-2/xL抑制剂临床应用中因靶向性血小板减少症限制剂量提升及疗效的问题，研究人员开发 APG-1252 白蛋白纳米复合物（Nano-1252）。结果显示其降低血小板毒性阈值，增强在淋巴器官积累和抗癌疗效，为克服 APG-1252 应用障碍提供新途径。
在血液肿瘤的治疗领域，一直存在着诸多挑战。BCL-x
L和 BCL-2 作为 BCL-2 家族中的抗凋亡蛋白（能保护细胞免受凋亡，促进肿瘤的发生、发展以及产生耐药性），在多种血液系统恶性肿瘤，像白血病、淋巴瘤以及髓系增殖性肿瘤（MPNs）中，它们在造血细胞中的过表达情况屡见不鲜。基于此，抑制 BCL-2/x
L蛋白成为了一种极具前景的治疗策略，也促使了众多小分子抑制剂的研发。然而，BCL-2/x
L抑制剂在临床应用时却遭遇了 “拦路虎”—— 显著的靶向性血小板减少症风险。这一问题极大地限制了药物剂量的提升，进而影响了抗癌疗效。例如 APG-1252，这款有潜力的 BCL-2/x
L抑制剂，即便采用了前药策略来降低血小板毒性，在二期临床试验中发现，高剂量（300mg）使用时仍会出现血小板减少症，使得剂量无法进一步提高以获取更好的治疗效果。
为了突破这一困境，来自美国密歇根大学药学院的研究人员开展了一项意义重大的研究。他们致力于开发一种新的药物递送形式，以降低血小板毒性的同时提高药物疗效。研究人员将目光聚焦在白蛋白纳米复合物上，成功开发出 APG-1252 的白蛋白纳米复合物（Nano-1252）。这项研究成果意义非凡，不仅为克服 APG-1252 当前的临床转化障碍提供了潜在的解决方案，还揭示了白蛋白纳米制剂的新特性，为其在临床应用上开拓了更广阔的空间。该研究成果发表在《Biomaterials》杂志上。
在研究方法上，研究人员主要运用了以下关键技术：细胞培养技术，使用多种细胞系，如从美国典型培养物保藏中心（ATCC）购买的 Mino（CRL-3000）、REC-1（CRL-3004）等细胞，在不同的培养基中进行培养；动物实验技术，选用 CD-1 ISG、BALB/c、NOD SCID 小鼠等进行实验；以及纳米复合物制备技术，采用类似白蛋白紫杉醇纳米复合物（Abraxane?）的制备方法，通过将 APG-1252 溶解在氯仿后乳化于白蛋白溶液，再经高压均质化处理获得 Nano-1252。
下面来看具体的研究结果：
- 制备高稳定性的 APG-1252 - 白蛋白纳米复合物：Nano-1252 的制备过程与白蛋白紫杉醇纳米复合物相似。APG-1252 先溶解于氯仿并在白蛋白溶液中乳化，经高压均质化后，药物核心周围形成白蛋白层。这种制备方法不依赖变性溶剂或交联剂，凭借 APG-1252 与白蛋白之间的强结合亲和力，形成了稳定的纳米颗粒。
- 降低血小板毒性：Nano-1252 展现出令人惊喜的特性，它将血小板毒性阈值降低了四倍。这主要得益于其限制了药物在循环系统中的过早释放以及向活性形式的转化，从而有效减轻了对血小板的毒性。
- 增强抗癌疗效：研究发现，Nano-1252 能够优先在淋巴器官中积累。在套细胞淋巴瘤（MCL）和髓系增殖性肿瘤（MPNs）小鼠模型实验中，这种优先积累的特性使得 Nano-1252 展现出更强的抗癌效果，显著提升了抗癌疗效。
综合研究结论和讨论部分，Nano-1252 的成功开发是血液肿瘤治疗领域的一项重要突破。它有效解决了 BCL-2/xL抑制剂临床应用中血小板毒性限制剂量提升和疗效的难题。通过降低血小板毒性阈值，提高药物在淋巴器官的积累和抗癌疗效，为髓系增殖性肿瘤和淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤的治疗带来了新的希望。同时，这项研究也为白蛋白纳米制剂的进一步发展和应用提供了理论依据和实践经验，推动了相关领域的研究进程，有望为更多癌症患者带来更有效的治疗方案。
