多效纳米PROTAC靶向降解EZH2协同免疫激活的创新性肉瘤治疗策略

本研究针对肉瘤异质性高、传统疗法耐药的关键临床难题，开发了基于钒氧化物-多酚系统的YM@VBM纳米PROTAC技术。通过非经典转录通路揭示EZH2-YAP1调控轴在肉瘤进展中的作用，设计兼具过氧化物酶(POD)样活性、谷胱甘肽(GSH)耗竭和光热效应的多功能纳米颗粒，实现EZH2特异性降解并激活三级淋巴结构(TLS)形成等免疫应答，为肉瘤治疗提供突破性方案。

　　

肉瘤作为高度恶性的间叶组织肿瘤，其治疗困境犹如面对一座顽固的堡垒——60%以上病例发生在肢体或体表，即便早期手术干预仍有超40%患者发生转移。这种肿瘤不仅具有"冷肿瘤"特征（免疫细胞浸润少），其独特的微环境更如同铜墙铁壁：低pH值、过氧化氢(H₂O₂)过表达、谷胱甘肽(GSH)水平升高，使得传统化疗和放疗难以攻克。更棘手的是，表观遗传调控因子EZH2虽然在多种肉瘤亚型中异常高表达，但现有抑制剂仅能阻断其甲基转移酶活性，对非经典转录功能束手无策。

中国博士后科学基金等机构支持的研究团队在《Biomaterials》发表的研究中，首先揭开了EZH2在肉瘤中的"双重面具"——通过单样本基因集富集分析(ssGSEA)发现，EZH2不仅通过经典PRC2复合物发挥作用，更能通过非经典途径激活Hippo通路关键效应分子YAP1，如同同时按下肿瘤增殖的"双加速键"。基于此，研究者创新性地将钒氧化物纳米系统与YM281 PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）结合，构建出YM@VBM纳米颗粒，并采用mPEG-NH₂封装提升生物相容性，最终集成到微针贴片实现精准递送。

关键技术包括：TCGA数据库的泛癌分析确定EZH2表达谱；钒-多酚配位化学合成纳米载体；表面等离子共振(SPR)验证PROTAC结合活性；流式细胞术检测髓系来源抑制细胞(MDSC)比例；免疫荧光示踪三级淋巴结构(TLS)形成。

【Activated YAP1 promoting sarcoma proliferation via EZH2 non-canonical transcription pathways】
通过TCGA数据分析揭示EZH2在肉瘤中的普遍高表达，染色质免疫共沉淀(ChIP)证实EZH2可直接结合YAP1启动子区，基因敲除实验显示EZH2缺失使YAP1表达降低60%，证实了该非经典调控通路的存在。

【DISCUSSION】
YM@VBM展现出"一石三鸟"的作用机制：其钒氧化物核心具有类过氧化物酶活性，将肿瘤微环境中的H₂O₂转化为高毒性羟基自由基(·OH)；同时消耗GSH破坏氧化还原平衡；近红外激光照射下产生54℃光热效应。更关键的是，它突破了传统EZH2抑制剂的局限，通过泛素-蛋白酶体系统实现EZH2完全降解，使YAP1表达下降72%。

【CONCLUSION】
该研究不仅阐明了EZH2-YAP1轴在肉瘤中的新调控机制，更开创性地将纳米催化医学与PROTAC技术融合。动物实验显示，经YM@VBM联合激光治疗的荷瘤小鼠生存期延长3倍以上，肿瘤浸润淋巴细胞增加5倍，并首次观察到三级淋巴结构形成。这种将表观遗传调控、免疫微环境重塑和物理治疗相结合的策略，为实体瘤治疗提供了全新范式。