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免疫检查点阻断（ICB）疗法虽能增强抗肿瘤免疫反应，但会吸引抑制性髓系细胞至肿瘤部位，导致获得性免疫耐药。研究人员利用血小板源细胞外囊泡（PEVs）靶向髓系细胞。结果显示，该方法能克服 ICB 耐药性，延长小鼠生存期，为靶向免疫调节提供新平台。
在癌症治疗领域，免疫检查点阻断（ICB）疗法曾给无数患者带来新希望。它就像一把神奇的钥匙，能开启人体自身免疫系统对抗肿瘤的大门，通过抑制免疫检查点蛋白，如程序性死亡受体 1（PD-1）及其配体（PD-L1）、细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4）等，重新激活免疫系统中的 T 细胞，让它们能够识别并攻击癌细胞，在部分癌症患者的治疗中取得了显著成效。
然而，随着研究和临床应用的深入，问题逐渐暴露出来。并非所有患者都能从 ICB 疗法中获益，部分患者在治疗初期效果良好，但一段时间后，肿瘤却再次卷土重来，出现了获得性耐药现象。深入探究发现，ICB 疗法在发挥作用时，会悄然改变肿瘤微环境。这一变化如同在肿瘤周围 “拉起了警戒线”，吸引了一群特殊的 “不速之客”—— 具有免疫抑制特性的髓系细胞，包括髓系来源的抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。这些髓系细胞就像癌细胞的 “帮凶”，在肿瘤微环境中不断积累，干扰免疫系统对癌细胞的攻击，使得 ICB 疗法的效果大打折扣。进一步研究表明，CXCL-CXCR2 轴在这一过程中起到了关键作用，ICB 疗法会促使多种趋化因子如 CXCL1、CXCL2、CXCL5 和 CXCL8 等的产生和释放，它们如同 “信号兵”，将血液中的抑制性髓系细胞招募到肿瘤部位。
面对这些难题，国内研究人员决心探索新的解决方案。他们将目光聚焦在血小板源细胞外囊泡（PEVs）上。血小板在人体免疫反应和炎症过程中扮演着重要角色，而 PEVs 不仅继承了血小板向炎症部位迁移的能力，还能到达血小板无法抵达的组织和器官。基于此，研究人员推测，能否利用 PEVs 作为 “运输小能手”，将药物精准地送到肿瘤微环境中的髓系细胞，从而克服 ICB 疗法的耐药性呢？
研究人员开展了一系列实验研究。他们选用 4T1 荷瘤小鼠作为实验对象，对其进行瘤内注射抗 PD-L1（aPD-L1）治疗，每隔一定时间注射一次，共注射 6 次。实验过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，通过超速离心法获取 PEVs，这种方法能有效分离出高纯度的 PEVs，为后续实验奠定基础。其次，采用免疫印迹法检测相关蛋白的表达，以此来确定 PEVs 的特性以及药物在细胞内的作用机制。另外，借助流式细胞术分析细胞群体，准确地了解不同处理组中髓系细胞数量和比例的变化情况。
在研究结果方面，研究人员发现了多个重要现象。在 “髓系细胞浸润与 ICB 疗法的关系” 研究中，经 aPD-L1 治疗的 4T1 荷瘤小鼠，肿瘤组织中髓系细胞明显增多，这表明髓系细胞浸润与 aPD-L1 治疗存在关联，且可能是通过 CXCL-CXCR2 轴介导的。在 “PEVs 对 aPD-L1 治疗肿瘤的靶向作用” 实验中，研究人员惊喜地发现，PEVs 能够特异性地在 aPD-L1 治疗后的肿瘤部位富集，而在未治疗的肿瘤部位则很少出现。这一特性为后续利用 PEVs 靶向肿瘤微环境中的髓系细胞提供了有力支持。随后，研究人员将 CSF-1R 抑制剂培西达替尼（Pexidartinib，PLX3397）装载到 PEVs 上（PLX-PEVs），观察其对肿瘤微环境和小鼠肿瘤生长的影响。结果显示，与未处理或单独使用游离 PLX 治疗的肿瘤相比，PLX-PEV 处理后，aPD-L1 治疗后增多的髓系细胞，如肿瘤相关巨噬细胞和 MDSCs 数量显著减少。这一变化直接带来了积极的治疗效果，接受 PLX-PEV 处理的小鼠对后续的 aPD-L1 治疗产生了强烈反应，肿瘤清除效果明显提升，小鼠的整体生存期也显著延长。而且，研究人员还发现，PEVs 的这种靶向能力在接受化疗和放疗的肿瘤中同样有效，这意味着其潜在应用范围更为广泛。
在研究结论和讨论部分，该研究明确证实了肿瘤内免疫抑制性髓系细胞的浸润与 ICB 疗法的临床反应呈负相关。PEVs 能够通过 CXCL-CXCR2 轴靶向 aPD-L1 治疗后的肿瘤，载药 PLX-PEVs 可以有效减少髓系细胞数量，克服 aPD-L1 治疗的获得性耐药，显著改善肿瘤清除效果和小鼠生存状况。这一研究成果意义重大，为 ICB 疗法耐药问题提供了创新性的解决方案，为癌症治疗开辟了新的思路和方法。同时，PEVs 在多种肿瘤治疗场景中的有效性，也预示着其广阔的应用前景，有望为未来的肿瘤治疗带来更多突破，相关研究成果发表在《Biomaterials》上。这项研究就像在黑暗中点亮了一盏明灯，为癌症治疗领域照亮了前行的道路，让人们对战胜癌症充满了新的期待。
