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目前肺癌放疗存在因缺氧、PD-L1 和 COX-2 表达增加导致的疗效受限问题。研究人员设计 SAB-NO 纳米颗粒开展相关研究，发现其能增敏放疗，几乎完全抑制肺癌生长。这揭示了 NO 供体在肿瘤免疫治疗中的新作用。
在肿瘤治疗的领域中，肺癌一直是个 “顽固分子”。放疗作为治疗肺癌的重要手段之一，本应在对抗肺癌的战场上大显身手，可现实却不尽人意。一方面，肺癌肿瘤内部普遍存在的缺氧状态，就像给肿瘤细胞披上了一层 “保护罩”，极大地削弱了放疗通过产生活性氧（ROS）诱导肿瘤细胞凋亡的能力，减少了 DNA 损伤。另一方面，放疗后，肿瘤细胞像是被激发了 “反抗机制”，干扰素 -γ（IFN-γ）分泌增加，使得程序性死亡配体 - 1（PD-L1）表达上调，这不仅阻碍了 T 细胞的浸润和活性，还加速了 DNA 损伤修复过程。同时，放疗介导的促炎微环境使环氧化酶 2（COX-2）分泌增多，产生细胞保护和免疫抵抗效应，进一步降低了放疗的效果。这些问题就像一道道屏障，阻碍着放疗发挥出最大功效，让肺癌治疗陷入了困境。
为了打破这一僵局，国内的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们致力于寻找一种能够同时克服放疗面临的多种障碍，尤其是能同时抑制 PD-L1 和 COX-2 表达的方法。研究人员经过探索发现，一些典型的一氧化氮（NO）气体供体或许具有这种神奇的能力，这一发现揭示了 NO 在逆转肿瘤免疫治疗耐药性方面可能存在但尚未被完全证实的作用。
为了实现肿瘤内 NO 的选择性生成，研究人员精心设计并制备了一种简单的肿瘤谷胱甘肽（GSH）响应型 NO 气体纳米发生器 ——SAB-NO 纳米颗粒，它由 NO 供体亚硝酸异戊酯与血清白蛋白（SAB）共轭而成。在这项研究中，研究人员通过一系列实验，得到了令人振奋的结果。体外实验表明，SAB-NO 纳米颗粒能够有效逆转肿瘤缺氧状态，打破放疗面临的细胞保护效应，通过产生更多的 DNA 损伤来增强放疗效果；同时，它还能降低 PD-L1 表达，阻碍 DNA 损伤修复过程。在联合治疗实验中，SAB-NO 纳米颗粒与放疗的组合，通过共同抑制 PD-L1 和 COX-2，有效地将 “冷肿瘤” 转变为 “热肿瘤”，成功克服了放疗单独治疗时可能引发的免疫抵抗效应。最终，放疗与 SAB-NO 纳米颗粒的联合治疗几乎完全抑制了肺癌肿瘤的生长。这一研究成果揭示了 NO 供体在肿瘤免疫治疗增敏方面的新作用，为肺癌治疗开辟了新的道路，相关研究成果发表在《Biomaterials》杂志上。
研究人员开展研究时运用了多种关键技术方法。在细胞实验方面，通过细胞培养技术获取实验所需的细胞，利用蛋白质免疫印迹（Western blot）技术检测相关蛋白如 PD-L1、COX-2、AMPKα 及其磷酸化形式的表达水平变化，以此来探究 NO 供体对相关蛋白表达的影响。在动物实验方面，构建了 LLC 肿瘤模型小鼠，通过对小鼠进行相应的治疗处理，观察肿瘤生长情况，利用免疫荧光技术检测肿瘤组织中 T 细胞浸润以及 PD-L1、CD3、CD4、CD8 等蛋白的表达情况，从整体动物水平评估联合治疗的效果。
一氧化氮供体下调 PD-L1 和 COX-2 的表达
研究人员选用了多种 NO 供体，如 L - 精氨酸（L-Arg）、硝普钠、S-(2,4 - 二硝基苯基)- 谷胱甘肽和亚硝酸异戊酯等进行实验。通过蛋白质免疫印迹（Western blot）等技术检测发现，这些 NO 供体能够下调 PD-L1 和 COX-2 的表达，这表明 NO 在调节肿瘤相关免疫检查点方面具有重要作用，为后续研究奠定了基础。
SAB-NO 纳米颗粒的制备与表征
研究人员成功合成了 GSH 响应型 SAB-NO 纳米颗粒，并对其进行了一系列表征。通过透射电子显微镜（TEM）观察其形态，发现纳米颗粒呈球形且分散均匀；利用动态光散射（DLS）技术测定其粒径和电位，结果显示纳米颗粒具有合适的粒径和良好的稳定性，这些特性有利于纳米颗粒在体内的循环和肿瘤靶向递送。
SAB-NO 纳米颗粒体外增敏放疗的研究
在体外实验中，研究人员将肿瘤细胞分为不同处理组，分别给予放疗、SAB-NO 纳米颗粒处理以及二者联合处理。通过彗星实验检测 DNA 损伤程度，发现联合处理组的 DNA 损伤明显增加；利用蛋白质免疫印迹（Western blot）检测 PD-L1 表达，结果表明 SAB-NO 纳米颗粒处理组的 PD-L1 表达降低，这意味着 SAB-NO 纳米颗粒能够通过逆转肿瘤缺氧和降低 PD-L1 表达，产生更多 DNA 损伤并阻碍 DNA 损伤修复过程，从而有效增敏放疗。
SAB-NO 纳米颗粒联合放疗体内抗肿瘤效果的研究
研究人员构建了 LLC 肿瘤模型小鼠，将其分为对照组、放疗组、SAB-NO 纳米颗粒组以及联合治疗组。在治疗过程中，定期测量小鼠肿瘤体积和体重变化。结果显示，联合治疗组的肿瘤生长受到显著抑制，几乎完全停止生长，而其他组的肿瘤仍有不同程度的生长。通过免疫荧光技术检测肿瘤组织中 T 细胞浸润情况，发现联合治疗组的 T 细胞浸润明显增加；同时检测 PD-L1 和 COX-2 的表达，发现二者表达均显著降低。这表明 SAB-NO 纳米颗粒与放疗联合治疗能够有效将 “冷肿瘤” 转变为 “热肿瘤”，增强抗肿瘤免疫反应，抑制肿瘤生长。
综上所述，研究人员发现一些 NO 供体能够同时抑制 PD-L1 和 COX-2 的表达。在此基础上，制备的 SAB-NO 纳米颗粒可以有效逆转肿瘤缺氧，增敏放疗，联合放疗几乎完全抑制了肺癌肿瘤的生长。这一研究成果揭示了 NO 供体在肿瘤免疫治疗增敏方面的新作用，为肺癌放疗提供了新的策略和潜在的治疗方法。然而，目前该研究仍处于前期探索阶段，在 NO 供体的临床应用方面，还需要进一步优化纳米颗粒的设计，提高其安全性和有效性，开展更多的临床试验来验证其在人体中的治疗效果。但无论如何，这项研究为肺癌治疗带来了新的希望，有望在未来为众多肺癌患者带来更好的治疗方案，改善他们的生存状况。
