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帕金森病（PD）存在 α- 突触核蛋白（α-syn）病理性聚集和神经炎症等问题。研究人员开发了 GT-PCDs@pDNA 纳米颗粒用于靶向基因递送和自噬恢复。结果显示其能有效沉默 SNCA 基因表达等，为神经退行性疾病治疗提供新策略。
帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，如同隐藏在身体里的 “慢性杀手”，悄无声息地侵蚀着患者的健康。患者会出现手抖、行动迟缓、平衡失调等症状，严重影响生活质量。目前，PD 的发病机制尚未完全明确，但 α- 突触核蛋白（α-synuclein，α-syn）的病理性聚集和神经炎症被认为是关键因素。
在治疗方面，基因疗法为攻克 PD 带来了新希望。然而，这一疗法面临着诸多挑战。一方面，药物要穿越血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB）进入大脑本就困难重重，更别说还要精准地将基因递送至细胞核中发挥作用。另一方面，现有的基因疗法对已经形成的 α-syn 聚集体束手无策，而这些聚集体又会破坏细胞内的自噬功能，导致恶性循环。自噬（Autophagy）是细胞内的 “清洁系统”，能清除异常蛋白质聚集体，其功能受损会加重 PD 病情。因此，开发一种既能高效递送基因至细胞核，又能恢复自噬功能、清除 α-syn 聚集体的治疗方法迫在眉睫。
为了解决这些难题，国内研究人员开展了一项重要研究。他们成功开发出葡萄糖和海藻糖功能化的碳化聚合物点（Glucose-and Trehalose-functionalized Carbonized Polymer Dots，GT-PCDs）负载质粒 DNA（Plasmid DNA，pDNA）的纳米颗粒（GT-PCDs@pDNA），用于靶向基因递送和自噬恢复。该研究成果发表在《Biomaterials》上，为 PD 的治疗开辟了新道路。
研究人员在这项研究中运用了多种关键技术方法。在纳米颗粒制备方面，通过微波和水热法合成碳化聚合物点（CDs），并利用表面修饰技术，将葡萄糖（Glu）、海藻糖（Tre）通过聚乙二醇（PEG）和活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）敏感的硫缩酮连接子修饰到 CDs 上。在体外实验中，采用 Transwell 细胞培养系统构建体外 BBB 模型，评估纳米颗粒的 BBB 通透性。在体内实验中，利用 1 - 甲基 - 4 - 苯基 - 1,2,3,6 - 四氢吡啶（MPTP）诱导的 PD 小鼠模型，研究纳米颗粒对 PD 症状的改善作用 。
纳米颗粒的特性与 ROS 响应性评估
研究人员通过透射电子显微镜（TEM）和激光粒度分析仪对 GT-PCDs@pDNA 纳米颗粒的粒径和 Zeta 电位进行了表征。结果显示，CDs 的平均粒径为 4.2nm，Zeta 电位为 + 27.4mV ，表面修饰后粒径增加到 38.1nm。这一尺寸变化有利于纳米颗粒在体内的运输和靶向递送。同时，该纳米颗粒具有 ROS 响应性，在 PD 病理状态下升高的 ROS 能触发硫缩酮连接子降解，释放海藻糖并减小纳米颗粒尺寸，从而实现高效的核递送。
体外血脑屏障通透性评估
研究人员利用 Transwell 细胞培养系统构建体外 BBB 模型，选用小鼠脑微血管内皮细胞（bEnd.3）。当 bEnd.3 细胞单层的跨上皮电阻（TEER）值达到或超过 200Ω?cm2 时，表明细胞单层完整性良好，模型构建成功。随后在下层小室接种 SH-SY5Y 细胞进行后续实验。实验结果表明，GT-PCDs@pDNA 纳米颗粒能够通过葡萄糖转运蛋白 1（Glut-1）介导的转胞吞作用增强 BBB 通透性，相比其他对照纳米颗粒，更有效地进入大脑。
体内治疗效果研究
研究人员建立了 MPTP 诱导的 PD 小鼠模型，通过向小鼠脑内注射 GT-PCDs@pDNA 纳米颗粒进行治疗实验。结果显示，该纳米颗粒能有效沉默 SNCA 基因表达，减少 α-syn 聚集体的形成。同时，通过促进转录因子 EB（TFEB）的核转位，恢复了自噬通量，减轻了 α-syn 诱导的神经毒性。行为学测试表明，接受治疗的小鼠运动功能明显改善，神经炎症也得到有效抑制。
研究表明，GT-PCDs@pDNA 纳米颗粒作为一种多功能纳米载体系统，为 PD 的治疗提供了新策略。它不仅能够实现基因的高效核递送，还能恢复自噬功能，清除 α-syn 聚集体，改善 PD 小鼠的运动功能和神经炎症。这一研究成果为神经退行性疾病的基因治疗和自噬调节提供了新的方向。不过，该研究目前仍处于临床前阶段，未来还需要进一步开展临床试验，评估其在人体中的安全性和有效性。同时，如何优化纳米颗粒的制备工艺，提高其产量和稳定性，也是后续研究需要解决的问题。但不可否认的是，这项研究为攻克帕金森病等神经退行性疾病带来了新的曙光，有望在未来为患者带来更好的治疗方案。
