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本文综述了双凝胶（bigels）在神经创伤治疗中的应用潜力。双凝胶是一种双相系统，具有可调节的粘弹性、增强的载药能力等优势。文章探讨了其配方策略、理化特性、神经再生潜力等，还分析了面临的挑战与未来方向，对神经再生医学研究意义重大。
1. 引言
神经元损伤治疗面临诸多挑战，中枢神经系统（CNS）再生能力有限，传统生物材料存在不足。双凝胶作为一种双相凝胶系统，结合了亲水和疏水相，在药物递送、伤口愈合等领域有应用，但在神经元损伤治疗方面研究较少。与水凝胶相比，双凝胶具有更稳定的结构、可控的降解动力学，能同时包裹亲水性和疏水性治疗剂，有望满足神经再生医学的多种需求。
2. 双凝胶：表征与结构见解
2.1 双凝胶的双相特性
双凝胶的制备方法多样，如热乳化法，其过程受混合速度、温度等因素影响。双凝胶的亲水相形成连续水凝胶基质，疏水相为有机凝胶相，这种双相结构使其能封装不同溶解性的神经治疗剂，实现差异释放。例如，亲水性药物可快速发挥抗炎作用，疏水性药物提供持续神经保护。双凝胶结构稳定，有多种构型，其中双连续和水包油系统研究较多，油包水系统因存在一些问题研究较少。双凝胶的双相兼容性使其能同时包裹多种生物活性剂，增强治疗效果，且具有较高的理化稳定性，还能对 pH 和温度等环境变化做出响应。
2.2 双凝胶的理化性质
双凝胶的粘弹性使其能模拟脑组织的力学环境，减少植入时的不相容风险。其流变学特性，如剪切变稀行为，便于微创注射递送。双凝胶的保水特性为神经元生存和修复提供了适宜环境，生物降解性降低了毒素积累和手术取出的必要性，微观结构影响药物释放动力学和载药量，使其适合神经再生医学应用。
2.3 表征技术
为深入了解双凝胶的性质，常采用多种表征技术。如明场显微镜观察相分布，扫描电子显微镜（SEM）等研究孔隙结构，傅里叶变换红外光谱（FTIR）确定功能基团和分子相互作用，X 射线衍射（XRD）和差示扫描量热法（DSC）评估物理稳定性和热稳定性，流变学测量粘弹性等。药物释放研究对优化双凝胶在神经疾病中的应用至关重要，常用经验和半经验模型评估药物释放行为。
3. 双凝胶的相成分促进其在神经治疗中的应用
3.1 作为双凝胶复合材料的水凝胶
水凝胶因亲水性适合用于神经治疗的双凝胶配方，可分为天然、合成和半合成水凝胶。
- 天然水凝胶：海藻酸盐、透明质酸（HA）、黄原胶等天然聚合物具有生物相容性和可调节性。海藻酸盐可通过离子交联形成三维网络，模拟细胞外基质（ECM）；透明质酸在脑组织中丰富，具有生物粘附性，能延长治疗剂在靶位点的保留时间；黄原胶的剪切变稀特性便于药物给药，且能确保药物持续释放。
- 合成和半合成水凝胶：羟丙甲纤维素（HPMC）是半合成线性聚合物，具有可重复性的控释性能；卡波姆是合成聚合物，具有粘膜粘附和 pH 敏感性，可增强药物局部递送，减少全身暴露和给药频率。
3.2 作为双凝胶复合材料的有机凝胶
有机凝胶在生物医学应用中研究相对较少，但生物相容性凝胶剂的发展扩大了其应用潜力。
- 山梨醇酯和表面活性剂：山梨醇酯如 Span 60 和 Span 40 是常用的有机凝胶剂，具有生物相容性，能稳定双凝胶，控制药物释放，促进疏水性神经保护剂的递送。
- 热响应性有机凝胶：热响应性聚合物如 Pluronic F127 和大豆卵磷脂可用于制备有机凝胶。Pluronic F127 在体温下转变为凝胶状态，能提高药物溶解度和稳定性；大豆卵磷脂是天然磷脂混合物，可用于制备脂质基药物递送系统。此外，蜂蜡和小烛树蜡等蜡类也可用于双凝胶配方，能减缓药物释放，提供保护屏障。
4. 战略考量：使双凝胶适应神经组织工程应用
4.1 神经修复的结构设计考量
双凝胶的 3D 架构虽未在神经应用中深入研究，但对神经组织愈合很重要。3D 网络可模拟 ECM，支持细胞附着、增殖、分化和血管形成，为神经组织再生提供有利微环境。
4.2 最佳孔径和孔隙率
双凝胶的孔隙率和孔径优化在神经组织中尚未研究，但在其他生物医学应用中的经验可借鉴。合适的孔隙率和孔径可确保营养物质、氧气和废物的扩散，支持细胞存活和再生。例如，较大孔径（≥200 - 450μm）有利于神经干细胞生长和代谢物交换。
4.3 神经组织工程的机械适应性
双凝胶的机械性能对 CNS 修复很重要，但相关研究还需深入。用于治疗神经元损伤的支架需具备足够机械强度，提供结构支撑，模拟天然组织的机械性能。同时，要避免与周围组织的机械失配，不同的机械参数如杨氏模量、储能模量（G'）和损耗模量（G''）等需根据具体应用进行调整。
4.4 神经保护和修复的药物递送策略
双凝胶为 CNS 药物递送提供了有前景的策略，可绕过血脑屏障（BBB）实现局部递送。在配方中可加入非甾体抗炎药（NSAIDs）、神经保护剂、生长因子等，还可使用纳米颗粒增强药物稳定性和生物利用度。双凝胶的亲水相和疏水相分别有助于水溶性和脂溶性药物的递送，聚合物基质和冷冻保护剂可调节药物释放。
4.5 神经应用中的生物相容性和可控降解
双凝胶的配方参数影响其结构、稳定性和药物释放机制。选择生物相容性和可降解的聚合物可减少不良反应，交联、混合速率、温度和干燥条件等也需仔细控制。例如，交联可影响凝胶的孔隙率和药物释放，合适的混合速率和温度可确保均匀的网络结构，干燥条件会影响凝胶的最终结构。
4.6 双凝胶在神经修复中的免疫调节特性
神经元损伤会引发复杂的免疫反应，包括原发性损伤和继发性损伤。双凝胶治疗神经元损伤需与免疫系统良好相互作用，减少炎症反应。生物材料应具有生物相容性，可选择天然聚合物，其降解产物应无毒且无免疫原性。双凝胶可通过结合抗炎药物或调节结构来减少神经炎症，促进神经组织再生。
5. 双凝胶用于神经治疗的当前进展和挑战
5.1 当前状况
双凝胶在神经治疗领域潜力巨大，但仍处于新兴阶段。其能控制多种治疗剂的释放，满足神经元损伤治疗的多方面需求，但还需优化配方，研究药物释放动力学、机械性能和生物降解性等。
5.2 挑战和转化障碍
- 配方和质量控制：双凝胶从实验室到临床的转化面临可重复性和可扩展性的挑战，生产过程中的参数变化会导致批次间差异。先进制造技术和实时监测工具可提高生产精度和质量控制，确保产品稳定性和一致性。
- 监管和安全考量：双凝胶的混合组成使其面临复杂的监管环境，需要全面的数据评估其生物相容性、降解行为和安全性。临床前评估需使用先进模型，研究神经毒性、神经炎症等指标，还需考虑患者特异性因素，实施良好生产规范（GMP）和质量源于设计（QbD）原则。
5.3 双凝胶在神经再生医学中的新兴方向
未来研究应优化双凝胶配方，提高生物相容性，开发微创递送方法。使用患者来源的神经器官 oids 作为体外模型有助于个性化治疗。还需进行全面的体内研究，评估轴突再生、神经胶质瘢痕调节和功能恢复等关键终点，通过先进模型预测体内药物释放，确保长期安全性和有效性。临床转化需要多方面的合作，通过整合临床前测试、QbD 原则和风险管理框架，使双凝胶成为神经再生医学的重要组成部分。
