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本文聚焦眼震电图（EVestG）技术，阐述其在过去十年技术上的演进，包括低噪声电极设计、信号采集优化等。还探讨了安全问题，如参与者退出原因。此外，介绍其在多种疾病诊断中的应用及向小型便携化发展的前景。
1. 引言
眼震电图（Electrovestibulography，EVestG）是一种非侵入性的电生理测量技术，用于记录人体在自发和被动全身倾斜时的前庭反应。它与 80 多年前开发的耳蜗电图（Electrocochleography，ECochG）技术有相似之处，二者在电极放置和技术挑战上存在共性。
ECochG 主要用于捕捉听觉刺激后的耳蜗反应，已成为诊断梅尼埃病、听神经病等疾病以及评估耳蜗功能的重要工具。但由于听觉反应幅度在微伏（μV）级别，易受噪声干扰，需要优化信号采集协议来降低噪声影响。
EVestG 通过让志愿者坐在液压椅上，施加全身倾斜刺激来记录前庭反应。记录过程使用三个电极，分别放置在双耳（靠近鼓膜和外耳）和额头（作为接地电极）。为分析记录信号，开发了神经事件提取例程（NEER）算法，该算法能检测微小场电位（mini Field Potentials，FPs）及其发生时间，生成平均 FPs（FPave）和 FP 发生时间间隔直方图（IH）等输出，用于研究前庭功能。
前庭疾病在人群中患病率较高，每年约 11% 的人受影响，终生患病率达 30%。这些疾病会导致眩晕、头晕和平衡失调等症状，严重影响生活质量。目前常用的前庭功能评估方法，如冷热试验、转椅试验、前庭诱发肌源性电位（Vestibular Evoked Myogenic Potentials，VEMP）和视频头脉冲试验（Video Head Impulse Test，vHIT）等，都存在一定局限性。而 EVestG 具有快速、非侵入性和客观等优势，不仅能直接检测前庭神经的电活动，还能间接反映大脑活动，在诊断前庭疾病、精神健康问题和神经退行性疾病等方面展现出潜力。不过，其在临床应用中的诊断敏感性和特异性仍需进一步研究。鉴于此，本文将回顾 EVestG 技术的发展、面临的挑战、安全性以及未来的改进方向。
2. EVestG 记录的挑战与解决方案
2.1 低噪声电极及其放置
在 EVestG 研究初期，其电极设置与外耳道 ECochG 记录实验相同，但这种设置易受多种噪声干扰。主要原因是目标信号幅度低（小于 1μV），且噪声来源广泛，包括电极和凝胶、凝胶和皮肤界面产生的热噪声等。
为解决这些问题，研究人员采取了一系列措施。例如，通过增加电极 - 凝胶和凝胶 - 皮肤界面的表面积来降低电极阻抗。研究发现，使用浸有盐水和导电凝胶的棉线包裹 Ag/AgCl 线制成的自制电极，其阻抗低于商业 TMECochGtrode 电极，且对 EVestG 响应信号（FPave和 IH33 信号）有显著影响，因此不建议混合使用不同类型电极记录的 EVestG 信号。
此外，为降低电极阻抗失配问题，采用相同的自制棉线电极作为有源和参考电极，并将参考电极放置在耳道入口（如切迹或耳甲处），以增加电极间的接近度，提高共模抑制比（CMRR），减少噪声干扰，改善信号质量。
2.2 EVestG 信号采集协议的改进
EVestG 信号采集协议的优化对提高记录准确性至关重要。这主要涉及电极放置优化、椅子操作改进以及布线管理和减少耳垢噪声等方面。
在电极放置方面，确保由经过培训的技术人员正确放置电极至关重要。为保证有源电极在耳道内保持湿润接触且不产生压力感，需用注射器向电极线周围的管内注入凝胶和盐水混合物，填充约一半长度，并浸泡电极尖端。同时，在插入电极前，在电极管距尖端约 1cm 处做好标记，以控制插入深度，避免对鼓膜造成影响。若插入电极时产生内耳压力，表现为记录信号上的心跳伪影，应适当调整电极位置。
椅子操作也会影响信号质量。在典型的 EVestG 实验中，液压椅的空气积聚可能导致椅子运动不平稳，产生大的伪影并使放大器饱和。因此，在正式实验前，应先运行整个实验流程并记录虚拟数据，确保液压系统正常，椅子运动平稳。对于紧张或体弱的参与者，建议在记录时安排第二人在场，此人在记录过程中避免与椅子接触和与参与者交流，但可在实验休息时给予适当指导。
实验中的布线管理同样重要。应使用短的、最好是屏蔽的电极线，并避免形成回路，防止因椅子或患者运动导致布线移动产生噪声或电磁感应。此外，耳垢的存在会影响记录质量，因此在进行 EVestG 记录前，强烈建议由专业医疗人员清理耳道内的耳垢。
2.3 减少参与者退出的安全考量
EVestG 实验通常被认为是安全、非侵入性的，但仍需采取一些措施确保参与者的安全和舒适，减少退出率。
在实验过程中，要重视电极的制作、准备和放置，以及 EVestG 椅子的熟练操作，以保证信号质量的同时不影响参与者的舒适度。因此，对研究人员进行培训至关重要，这有助于维持安全标准和数据完整性。实验后对参与者进行跟踪也很关键，提醒他们在记录后用温水清洗耳朵，避免凝胶残留，并及时收集反馈，以发现和解决可能出现的问题。
对中耳异常情况，如耳垢堵塞、鼓膜穿孔发红、耳道内有小疙瘩或中耳感染等，在插入电极前需进行处理。建议在记录前进行耳部检查，若存在上述情况，应推迟记录，直至问题解决，这有助于提高参与者的依从性，减少退出率。
通过对 EVestG 研究中参与者退出情况的调查发现，在马尼托巴站点的研究中，367 名参与者共进行了 550 次 EVestG 记录评估，其中 16 人退出。退出原因主要包括中耳健康问题（如耳垢堵塞、鼓膜穿孔迹象等）、个人问题（如无法遵守预约时间、难以遵循实验指令）和不依从性等。不同研究组的退出率有所差异，阿尔茨海默病（AD）组的退出率相对较高（8%），可能与该组参与者年龄较大有关，但总体退出率较低（4.4%）。
在整个研究过程中，仅报告了两起不良事件。一起是抑郁症研究中的参与者在实验完成五个多月后声称鼓膜穿孔，但经两位耳鼻喉专家检查，未发现鼓膜有明显疤痕，而是由于之前的车祸导致的听觉过敏。另一起是 AD 组的参与者在实验后未清洗耳朵，导致耳朵出现喘息声和听力困难，在清洗耳朵后问题得到解决。这两起不良事件均得到妥善处理，且无需特殊医疗干预，属于轻度不良事件，发生率仅为 0.4%。
3. EVestG 在增强诊断和可持续治疗监测中的应用
EVestG 在痴呆症研究和诊断方面取得了重要进展。前期研究表明，EVestG 能够区分阿尔茨海默病（AD）患者和健康对照者。随着数据采集技术的进步，现在 EVestG 已能在早期区分 AD 与其他伴有血管症状的痴呆亚型。
此外，EVestG 还可在基线时预测患者对重复经颅磁刺激（rTMS）治疗的反应，其基线生物标志物区分反应者和非反应者的准确率高达 75%。这一预测能力对于优化 rTMS 等非药物干预治疗策略具有重要意义。后续研究还利用 EVestG 对 rTMS 治疗效果进行长期监测，并结合认知评估（如 ADAS - Cog），为临床实践中诊断和监测治疗引起的变化提供了新的思路。
在神经精神疾病领域，EVestG 也展现出独特的应用价值。研究发现，EVestG 衍生的特征可作为焦虑症的潜在生物标志物。海马体在焦虑调节中起关键作用，而前庭信号可调节海马体的 theta 节律，通过 EVestG 可无创检测这种节律变化。例如，在双相情感障碍患者的研究中，有焦虑症状的患者在 8.2 - 9.8Hz 范围内的频谱功率增加，这表明 EVestG 可用于监测神经退行性和精神疾病中的焦虑共病情况，跟踪症状进展和治疗反应。
EVestG 在区分双相情感障碍（BD）抑郁期和重度抑郁障碍（MDD）方面也有一定潜力。从 EVestG 场电位形态和间隔直方图中提取的特征，区分 BD 和 MDD 患者的准确率可达 78 - 83%，有助于辅助临床诊断，缩短诊断时间。
在脑震荡后综合征（PCS）的诊断中，EVestG 同样表现出色。它能够高精度（部分情况超过 90%）地区分 PCS 患者和健康对照者。当结合 PCS 特异性特征和对抑郁敏感的特征（如从动作电位后电位谷中提取的特征）时，可显著提高对 PCS 亚组的分类精度，为制定个性化治疗策略提供依据。
4. 迈向小型化和便携式 EVestG 技术的潜在发展
目前的 EVestG 技术存在一定局限性，其测试环境要求高，需要专门的电磁和声学屏蔽室、昂贵且笨重的液压椅以及其他电子设备，占用大量空间，限制了其在临床中的广泛应用。
为解决这些问题，研究人员在努力开发小型化和便携式的 EVestG 技术。例如，设计了一种小型化的超低噪声生物信号放大器，与商业生物信号放大器相比，可降低噪声贡献（从 7.8 nV/√Hz 降至 4.8 nV/√Hz @ 1 kHz），提高信噪比（SNR）。该放大器还采用了有源电极屏蔽和驱动右腿电路来抑制非屏蔽环境中的电力线干扰（PLI），并在实际 ECochG 记录和使用合成耳模型的 EVestG 记录中取得了成功，但仍需进行人体 EVestG 测试。此外，开发一种集成 EVestG 记录设备、能抑制周围声音并将数据传输到便携式电子设备（如手机、平板电脑）进行分析的可穿戴耳机，有望提高数据采集的便利性和可及性。
在刺激方式方面，目前的液压椅可被更便携、成本效益更高的替代方案取代。例如，利用沉浸式虚拟现实（VR）环境提供模拟平衡干扰的视觉刺激。研究发现，虽然物理椅子倾斜对前庭传入活动的影响更大，但纯视觉刺激也能诱发可在前庭外周测量的与任务相关的前庭反应。此外，电刺激前庭（Galvanic Vestibular Stimulation，GVS）和能够进行受控运动（如上下运动）的简单电动床等方法也可作为可行的替代方案。
然而，这些技术在实际应用中仍面临诸多挑战。在技术层面，需要确保在非屏蔽环境中仍能获得足够的信号质量和噪声抑制效果，同时在紧凑型生物信号放大器中平衡灵敏度和功率效率。在监管方面，要符合医疗器械标准，确保在不同操作环境中的安全性和有效性。在临床应用中，需解决在较宽松控制条件下前庭反应的可靠性问题，制定标准化协议，并考虑环境或用户特定因素对结果的影响。例如，VR 刺激主要依赖视觉诱导的运动线索，可能无法完全模拟物理倾斜带来的多感官前庭激活，从而影响诊断准确性；在临床环境中应用 VR 还存在设备校准、用户易患晕动症以及缺乏标准化协议等问题。同样，电动床和 GVS 等方法也需要进一步验证其能否引发可比的前庭反应并保持诊断可靠性。
5. 结论与展望
过去十年，EVestG 技术在研究和应用方面取得了显著进展，相关研究和出版物数量大幅增加。这得益于技术的进步，如低噪声电极设计、信号采集优化等，以及实验安全性和耐受性的验证。EVestG 已广泛应用于多种疾病的诊断和研究，包括前庭疾病（如梅尼埃病、良性阵发性位置性眩晕）、精神疾病（如重度抑郁障碍、双相情感障碍、精神分裂症）和神经退行性疾病（如脑震荡后综合征、帕金森病、阿尔茨海默病），还用于研究视觉 - 前庭相互作用。同时，EVestG 在多项临床试验中用于诊断和监测治疗效果，并建立了国际合作和多站点实验室。
这些进展使 EVestG 成为一种精确可靠的医学诊断方法，为神经生理评估提供了安全有效的手段，有助于诊断和理解与前庭和大脑功能相关的多种疾病。然而，EVestG 技术向小型化发展仍面临诸多挑战，如在非控制环境中确保数据完整性，管理电磁和声学噪声以及伪影等问题。为此，研究人员正在探索多种解决方案，如在隔音耳机中集成信号调节功能、屏蔽电极尖端的信号路径、使用独立稳定的电池供电并驱动接地等，同时也在对刺激设置进行改进以提高便携性，但这些设计变更需要在非专业环境中进一步验证其诊断性能的一致性。
除了便携性问题，EVestG 技术还存在其他需要解决的方面。目前，对 EVestG 数据的定量比较有限，很多技术改进是基于 ECochG 的进展推断而来，未来需要进行直接的定量比较，以验证这些改进并进一步证实 EVestG 的实用性。此外，虽然已对健康个体中 EVestG 特征的短期重复性进行了评估，但在病理条件下的诊断重复性仍需进一步研究，因为症状表达、疾病严重程度和患者状态（如用药与否）等因素可能影响 EVestG 信号特征。多站点研究发现，电极类型对 EVestG 特征的重复性有显著影响，因此在比较不同人群时应使用相同类型的电极。
随着拉瓦尔大学 CERVO 精神疾病中心 EVestG 设施的建立，预计未来的多站点和纵向研究将有助于进一步验证 EVestG 在临床人群中的诊断重复性。尽管面临挑战，但 EVestG 技术的持续改进和验证将推动其在临床实践中的更广泛应用，为前庭和神经诊断领域带来变革。
