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本文聚焦去势抵抗性前列腺癌（CRPC），探讨尿石素的治疗潜力。尿石素是源自鞣花单宁的生物活性代谢物，能抑制雄激素受体（AR）信号、调节氧化应激、诱导细胞凋亡等，为 CRPC 治疗带来新希望，值得深入研究。
1. 引言
前列腺癌（PC）是全球重大健康问题，美国约有 330 万男性患病，2024 年超 34000 人因侵袭性 PC 死亡。目前，雄激素剥夺疗法（ADT）及第二代药物是晚期 PC 主要治疗手段，但 AR 剪接变体（AR-SVs）等因素导致 ADT 耐药，疾病进展，5 年生存率低，约 10 - 20% 的患者在初始 PC 治疗 5 年后会发展为 CRPC，其中 84% 在 2 年内发展为转移性 CRPC（mCRPC）。
尿石素是由鞣花单宁衍生的生物活性化合物，存在于石榴、浆果、坚果中，经肠道微生物代谢产生不同变体（A、B、C、D） 。它在肌肉健康、衰老、炎症、癌症等方面展现出治疗潜力，具有诱导凋亡、抑制增殖、调节炎症等多种抗癌机制，且被美国食品药品监督管理局（FDA）认定为一般公认安全（GRAS）物质，因此成为前列腺癌治疗的潜在选择。
2. 去势抵抗性前列腺癌
CRPC 的发展复杂，尽管 ADT 治疗，癌细胞中残留的 AR 信号仍驱动疾病进展，这与 AR 突变、过表达、AR-SVs 存在等因素有关。此外，AR 非依赖机制，如糖皮质激素受体（GR）过表达、神经内分泌分化（NED）、免疫介导抵抗等，也导致治疗失败和疾病进展。了解这些机制对开发新治疗策略至关重要。
2.1. 雄激素 / AR 非依赖机制
GR 在 ADT 耐药中起关键作用，它与 AR 有多个共同转录靶点，在某些情况下可结合雄激素反应元件（AREs）驱动 PC 细胞存活。AR 阴性的 CRPC 细胞系（PC3 和 DU145）GR 水平高，而 AR 阳性（LNCaP）细胞 GR 水平低。接受 ADT 治疗的患者 GR 水平升高。GR 还通过非基因组机制影响 PI3K、AKT 及 MAPK 激酶活性。尿石素可同时抑制 AR 和 pAKT/PI3K 信号通路，可能削弱 GR 补偿 AR 信号缺失的能力，从而克服 CRPC 耐药性。
神经内分泌前列腺癌（NEPC）是一种侵袭性 AR 非依赖 CRPC，预后差且对 ADT 等治疗耐药。它可由腺癌在长期 ADT 后转化而来，也可原发出现。NEPC 具有小细胞形态，表达神经内分泌标志物。前列腺腺癌细胞向神经内分泌样细胞的转化（NED）由多种因素驱动，AR 信号缺失会触发补偿途径促进 NED。PI3K/AKT/mTOR 通路等也驱动 NEPC 发展。尿石素 A 可抑制 AKT 磷酸化，抑制 PI3K/AKT/mTOR 通路，且甲基化的 UroA（mUroA）可增加 PTEN 水平，破坏 p53 和 MDM2 相互作用，为 NEPC 治疗提供可能。
2.2. CRPC 中的雄激素受体
雄激素信号通路对前列腺健康至关重要，雄激素与 AR 在细胞质中结合，导致 AR 二聚化并转移到细胞核，结合 AR 靶基因的 ARE，任何异常都可能导致 PC 发展。ADT 起初有效，但 AR 的改变，如点突变、过表达、AR-SVs 存在等，会导致耐药和疾病进展为 CRPC。AR-SVs，特别是 AR-V7，在 CRPC 发展中起关键作用，它缺乏配体结合域（LBD），可在无雄激素结合的情况下激活 AR 信号，促进肿瘤细胞增殖和存活，其在循环肿瘤细胞中的表达可作为治疗耐药的生物标志物。
AR 还与 SRC 原癌基因（Src）、PI3K 和前列腺特异性抗原（PSA）等基因相互作用，促进细胞增殖。激活的 AR 与 PSA 结合，调节胰岛素样生长因子 1（IGF-1）生物利用度，刺激细胞增殖。因此，靶向 CRPC 中的残留 AR 信号仍是可行的治疗选择。
3. 其他导致 CRPC 的机制
3.1. 氧化应激与前列腺癌
PC 中氧化应激增加，导致促氧化剂和抗氧化剂失衡，促进疾病发展。细胞内酶产生的活性氧（ROS）可造成 DNA 损伤，适量 ROS 对维持细胞稳态重要，但过量则有害。ADT 可诱导缺氧，通过 ROS 介导的缺氧诱导因子 1α（HIF-1α）增加 AR 转录活性。ROS 还影响剪接因子，促进 AR-SVs 表达。此外，氧化应激下 ROS 水平升高会影响 NF-κB 和核因子（红细胞衍生 2）样 2 因子（Nrf2）等分子靶点，导致恶性转化。在雄激素非依赖的 CRPC 中，p66hsc 激活 NOX 复合物，刺激超氧化物（O2.-）生成，与 AR 轴通路失调有关。抑制抗氧化蛋白硫氧还蛋白 - 1（Trx1）会增加 ROS 依赖的 AR 水平，而降低 ROS 水平可抑制 AR 表达。
3.2. CRPC 中的细胞凋亡
细胞凋亡是程序性细胞死亡过程，对正常细胞发育至关重要，在癌症中失调会导致疾病进展。PC 中，恶性进展与抗凋亡蛋白（如 Akt、Bcl-2/Bcl-XL、NF-κB、IGF、小窝蛋白）和促凋亡蛋白（包括 PTEN、p53、Bin1、TGF-β、Par-4）之间的复杂相互作用有关。PI3K/AKT 信号通路整合多种机制，与肿瘤转移和侵袭相关，抑制 AKT 激活和增强叉头盒 O3（FOXO3a）可诱导 PC 细胞凋亡，抑制疾病进展。鞣花酸（EA）可调节细胞凋亡，其产生的 UroA 在多种癌症中显示出促凋亡作用，对 CRPC 治疗有潜在应用价值。
3.3. CRPC 中的炎症机制
炎症是癌症的标志，可促进多种恶性肿瘤发展。感染、环境暴露、ROS 等因素导致炎症，长期炎症产生的 ROS、活性氮物种（RNS）、细胞因子、趋化因子和生长因子等可导致细胞增殖失控和基因组不稳定，促进肿瘤发生。慢性炎症与 PC 的多个肿瘤发生阶段相关，肿瘤微环境中的促炎分子有助于癌症发展。
慢性炎症细胞因子 IL-6 在 mCRPC 或 CRPC 中常升高，与肿瘤生存和化疗耐药相关，它可作为自分泌生长刺激因子激活 AR，增强雄激素生物合成。抑制蛋白激酶 A（PKA）、蛋白激酶 C（PKC）和 MAPK 通路可消除 IL-6 对 AR 活性的影响。炎症还通过激活 NF-κB 通路促进 PC 发展，NF-κB 激活影响 CRPC 对去势或化疗的耐药性。使用 NF-κB 和 AR 抑制剂联合治疗 CRPC 有积极效果。此外，AR 等类固醇受体可调节 NF-κB 反应，AR 对经典 NF-κB 有抑制作用，但可激活非经典 NF-κB 通路，促进转移性 PC 的雄激素非依赖发展。UroA 可通过抑制 NF-κB 和 AP-1 减少促炎介质（IL-6、TNFα）生成，减轻炎症。
4. FDA 批准的药物：益处、挑战和缺点
近年来，多种 PC 治疗药物获批，如 ADT 联合恩杂鲁胺、阿帕他胺、达罗他胺可延长无转移生存期和总生存期；卡巴他赛用于多西他赛治疗进展后的二线化疗；阿比特龙和恩杂鲁胺联合泼尼松为 CRPC 患者提供生存优势；镭 223 和镥 - PSMA-617 等放射性药物靶向骨转移；免疫疗法（sipuleucel-T）和聚 ADP - 核糖聚合酶（PARP）抑制剂（奥拉帕利和卢卡帕利）对 mCRPC 有效；帕博利珠单抗对特定 PC 患者有效。
然而，这些治疗方法都无法治愈 CRPC，尤其是存在 AR-SVs 的情况。所有 FDA 批准的药物都面临耐药性、副作用、生物利用度、剂量确定和治疗决策复杂等挑战。因此，需要探索替代疗法，如天然化合物。
5. 靶向 CRPC 的天然化合物
天然化合物和饮食干预对前列腺健康和癌症管理有潜在益处。绿茶中的表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）、姜黄中的姜黄素、葡萄中的白藜芦醇、鱼油和亚麻籽中的 omega-3 脂肪酸等都具有抗氧化和抗炎特性，可能对 PC 有效。石榴中的鞣花酸（EA）和 punicalagin 等化合物也可能有助于减缓前列腺癌进展。
5.1. 尿石素
尿石素是富含 EA 或鞣花单宁（ET）食物中的多酚经肠道微生物转化产生的次级代谢物，包括 UroA、UroB、UroC、UroD 等变体，其中 UroA 和 UroB 是肠道主要代谢物，UroA 生物活性最强。UroA 生物利用度高，稳定性好，能调节癌症相关炎症微环境，在多种癌症中显示出抗癌特性。
在细胞培养研究中，尿石素 A 和 B 在乳腺癌细胞中具有抗雌激素和抗芳香化酶活性；UroA 可抑制结直肠癌中 Wnt 信号通路，上调自噬过程；还能抑制 AR 和 AKT 信号通路，抑制胰腺癌细胞的运动和侵袭潜力；尿石素类似物 ASR-600 可抑制 AR 和 AR-V7，抑制 CRPC 细胞生长。与传统疗法不同，UroA 可特异性诱导癌细胞凋亡，对化疗耐药癌细胞也有效。但高浓度 UroA 可能有潜在副作用，如在体外高浓度下可增加人类外周淋巴细胞微核细胞数量，还可能影响内分泌系统。目前的药代动力学模型表明，体内 UroA 生物利用度远低于体外毒性浓度，但仍需谨慎用药。
5.2. 尿石素的临床试验
多项临床试验对尿石素进行了研究。Mitopure（一种 UroA 补充剂）的临床试验表明，它可改善中年和老年成人的肌肉力量和线粒体效率，部分试验还显示其可提高肌肉耐力和健康血浆生物标志物水平，且无不良事件报告。UroA 局部应用于 UVB 介导的光损伤试验中，可影响皮肤老化相关生物途径和皮肤屏障功能，副作用轻微。涉及含尿石素植物提取物的临床试验也取得了积极成果，如石榴和核桃提取物可影响肠道健康和肠道菌群，一种草药溶液可治疗尿石症，石榴果实提取物可增加有益微生物群。
5.3. 尿石素在前列腺癌管理中的作用
近期研究探索了尿石素在管理 CRPC 中的潜力，UroA 在治疗 PC 方面具有多模式疗效。
UroA 可通过中断 AR 与 ARE 的结合或抑制 PSA 启动子激活，降低 AR 和 PSA 的转录激活，抑制 AR 阳性 CRPC 细胞生长，诱导细胞凋亡，且在体内异种移植研究中得到验证。UroA 与抗雄激素药物联合使用效果更佳，还可同时抑制 AR 和 pAKT 信号通路，预防 CRPC。UroA 类似物 ASR600 可在纳摩尔浓度下阻断 AR 和 AR-V7，抑制 AR 信号。
尿石素具有抗氧化作用，可降低 ROS 生成和丙二醛（MDA）水平，增强超氧化物歧化酶（SOD）活性，在多种癌细胞中发挥抗氧化作用。但尿石素的作用具有细胞类型和环境依赖性，在前列腺癌中，它可能通过增加氧化应激，影响癌细胞稳态，抑制癌细胞增殖和进展。
石榴汁中的 UroA 可通过死亡受体信号和线粒体损伤途径诱导 PC 细胞凋亡，UroA 还可靶向 PI3K/AKT 和 AR 信号通路，抑制细胞增殖，促进凋亡。mUroA 可诱导 caspase 依赖的凋亡、线粒体去极化，降低 Bcl-2/Bax 比值，抑制 miR-21 表达，增加 PTEN 和 Pdcd4 蛋白水平，抑制下游 AKT 和 Wnt/β-catenin 信号通路。EA 也可促进凋亡，调节细胞周期相关蛋白。UroA 还可通过破坏 p53 和 MDM2 相互作用，激活 p53 及其靶蛋白，诱导细胞凋亡，同时可改变细胞周期，使细胞在 G1 期积累，减少在 G2 和 S 期的细胞数量。
在癌症发生早期，慢性炎症促进肿瘤发展，UroA 可通过抑制 AKT 和 p70S6K 磷酸化，减少浸润的免疫抑制细胞群体，抑制炎症反应，提高小鼠生存率。UroA 还可抑制 LPS 诱导的炎症反应，降低促炎因子 TNF-α 水平，诱导抗炎因子 IL-10 和 TGF-β1 生成，抑制 NF-κB、AP-1 等信号通路，阻止 NF-κB 核转位。UroA 对芳烃受体（AhR）具有双重调节作用，可作为 AhR 拮抗剂或配体，破坏肿瘤细胞的免疫逃逸机制，为 CRPC 治疗提供可能。
6. 结论和展望
CRPC 的进展，尤其是由 AR-SVs 驱动的进展，给临床治疗带来巨大挑战。传统 ADT 难以应对疾病的侵袭性，CRPC 可通过多种途径绕过 AR 信号依赖，持续增殖。尿石素作为有前景的天然治疗药物，可抑制 AR 依赖和非依赖途径，清除 ROS，调节炎症细胞因子，为 CRPC 治疗带来希望。
然而，尿石素存在局限性，未来研究应聚焦于优化其生物利用度，开展更多 CRPC 患者的临床试验，验证其安全性、最佳剂量和有效性。探索尿石素与其他靶向药物的联合应用，可能产生协同效应，显著改善 CRPC 患者的治疗效果，这是一个值得深入研究的方向。
