编辑推荐：
这篇综述聚焦癌症转移与凝血系统关联。凝血酶由化疗引发的凝血级联产生，它促进肿瘤生长转移，还会导致血栓事件。现有抗凝治疗效果不一且有出血风险。研究提出联合抑制 FXa 和纤溶酶的方案，有望在抗癌同时降低出血风险。
癌症转移
癌症转移是一个多步骤过程，包括癌细胞从原发组织脱离、进入血液循环并在继发组织形成病灶。这个过程涉及基底膜和细胞外基质（ECM）的蛋白水解（上皮 - 间质转化，EMT）、肿瘤细胞脱离、局部侵袭、细胞迁移、血管生成、免疫逃逸、外渗、远处栓塞和定植等步骤 。
血管生成对实体肿瘤的发展和转移至关重要。肿瘤在缺乏新血管生成时，只能生长到 2 - 3mm 大小。缺氧会促使肿瘤释放血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、转化生长因子 - β（TGF - β）和血小板衍生生长因子（PDGF）等促血管生成因子，刺激内皮细胞启动血管生成 。
肿瘤细胞与周围细胞的相互作用也影响其生长和转移。肿瘤细胞分泌趋化因子吸引炎症细胞，炎症细胞释放生长因子和细胞因子，刺激基质细胞分泌 ECM 降解蛋白酶，促进肿瘤侵袭和转移。持续炎症还会增加基质金属蛋白酶（MMP）的表达，MMP 参与病理组织破坏和正常基质重塑 。
癌症在肿瘤血管中的转移
EMT 过程中，上皮细胞失去上皮表型，转化为间充质细胞。TGF - β、Wnt/β - 连环蛋白、Notch 信号通路等多种因素调节 EMT。EMT 产生的间充质基质细胞有助于癌症进展 。
肿瘤细胞进入循环系统后，多数会因血流动力学 forces、失巢凋亡和免疫细胞攻击而被清除，但部分癌细胞能抵抗失巢凋亡并释放组织因子、L - 选择素、P - 选择素和凝血酶等，刺激血小板聚集形成纤维蛋白屏障，躲避自然杀伤（NK）细胞的攻击 。
循环肿瘤细胞到达靶器官血管系统后，会在血管腔内形成微菌落，穿透内皮层到达实质组织，这个过程称为外渗，包括滚动、黏附和跨内皮迁移三个阶段。肿瘤细胞主要通过细胞旁途径外渗，会破坏细胞间连接 。
内皮细胞功能在静脉血栓形成和血管稳态中的作用
内皮细胞是血管功能的基础，其构成的内皮屏障维持血管完整性和稳态，还具有调节血管张力、血液流动性、凝血和炎症反应等重要功能 。
内皮细胞可产生血管收缩剂和血管扩张剂调节血管张力。同时，它还分泌生长因子、黏附分子和抗血栓形成因子等，维持血管健康 。
在正常生理状态下，内皮功能受严格调控，维持止血平衡。但内皮功能障碍时，会导致血管活性物质失衡，引发白细胞、血小板和内皮细胞相互作用异常，激活凝血级联反应，形成血栓 。凝血过程中，凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，形成稳定的血栓，而纤维蛋白溶解系统则确保血栓溶解，维持平衡 。静脉血栓栓塞（VTE）是常见的健康问题，包括肺栓塞（PE）和深静脉血栓形成（DVT），其中 PE 是 VTE 最严重的并发症 。
癌症与溶栓系统的关联
- 癌症相关血栓形成（CAT）：癌症患者中深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）的发生率较高，癌症与 VTE 存在双向关系。肿瘤组织通过炎症和缺氧刺激 VTE 发生，而 VTE 患者在诊断后的第一年患新恶性肿瘤的风险也较高 。
癌症相关 VTE 是实体瘤患者的主要临床问题，几乎所有恶性肿瘤患者都处于高凝状态。目前，低分子肝素（LMWH）是治疗 CAT 的金标准，但直接口服抗凝剂（DOACs）因其侵入性小、无需实验室监测等优点，应用越来越广泛。然而，DOACs 在某些肿瘤类型中会增加出血并发症的风险 。
- 血栓形成在肿瘤微环境中的作用：肿瘤细胞含有多种促凝物质，尤其是组织因子（TF），它在肿瘤新生血管形成和转移中起关键作用。肿瘤细胞还可释放可溶性介质激活宿主血管细胞的促凝潜能 。
肿瘤细胞生成的纤维蛋白 / 血小板聚集体可保护其免受免疫监视和化疗影响，促进其黏附到血管内皮细胞。同时，肿瘤可通过表面依赖机制或尿激酶型纤溶酶原激活剂增加纤溶活性，有助于突破组织屏障和转移 。
凝血酶在肿瘤进展中起重要作用，它可激活 PI3K/Akt 通路，促进癌细胞迁移和抑制凋亡，还可通过 PARs（尤其是 PAR - 1）诱导肿瘤血管生成，促进癌细胞侵袭 。FXa 也可通过激活 PAR - 2，触发 MAPK/ERK 信号通路，诱导 VEGF 介导的血管生成，增强转移 。但单独使用凝血酶抑制剂可能不足以抑制肿瘤血管生成，联合使用凝血酶抑制剂和抗血管生成剂可能更有效 。
纤溶在肿瘤微环境中的作用
凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，启动血小板激活和促进血栓形成。纤维蛋白是 ECM 的成分，在肿瘤核心可收缩血管和形成凝块，起到运输屏障的作用 。
纤溶是维持止血平衡的生理过程，通过溶解纤维蛋白来防止血栓过度形成。恶性细胞可表达与纤溶系统相关的受体，与纤溶系统相互作用，还可释放纤维蛋白，隐藏在纤维蛋白网络中逃避免疫细胞攻击，促进远处转移 。
纤溶酶由纤溶酶原激活产生，可降解过量合成的纤维蛋白。抑制纤溶酶的药物称为抗纤溶药物，如氨甲环酸。在癌症中，纤溶活性异常会导致出血或血栓形成。肿瘤细胞产生的纤溶酶原激活剂抑制剂 - 1（PAI - 1）会增加血液高凝状态和血栓形成风险，而凝血酶激活的纤溶抑制剂（TAFI）则通过抑制纤溶，导致癌症患者处于高凝状态 。
铂类化合物、化疗药物和生长因子等会增加血栓形成风险，许多化疗药物还会导致血管损伤 。纤溶酶原激活系统不仅参与纤溶过程，还在肿瘤发展和转移中发挥作用，它可通过纤溶酶介导的基质蛋白水解控制细胞迁移和侵袭，调节肿瘤生长和转移 。
目前的治疗方法
癌症患者化疗时，由于化疗药物会进一步损害天然抗凝剂的合成，诱导内皮细胞凋亡并释放促炎细胞因子，导致血栓形成风险增加，VTE 成为癌症治疗的关键并发症，限制了治疗效果 。
新型口服抗凝剂（NOACs）在 VTE 管理中的应用逐渐增加，它分为直接凝血酶抑制剂（DTIs）和直接 FXa 抑制剂。但目前关于它们对癌症转移影响的研究有限，且结果不一致 。
例如，外源性凝血酶可增强结肠癌细胞系的迁移，达比加群可抑制这种作用；DTIs 在体内乳腺癌模型中对转移的影响不一；DOACs 与化疗联合对乳腺癌转移的影响也存在差异，在胰腺癌模型中甚至有促进转移的作用 。
FXa 抑制对癌症转移的影响也存在争议。在乳腺癌细胞系中，FXa 抑制可抑制迁移，但在结直肠癌模型中，对不同细胞系的趋化作用影响不同 。研究发现，PAR - 1 表达可能与这些差异有关，PAR - 1 在肿瘤血管侵袭和转移进展中起重要作用 。
凝血酶是肿瘤进展的关键调节因子，但癌症相关血栓形成与肿瘤生物学之间的关系仍不完全清楚。NOACs 可能影响肿瘤行为，但部分研究未发现其与癌症发病率的相关性，还需进一步研究明确其在肿瘤治疗中的潜在意义 。FXa 抑制剂在一些癌症细胞系中可降低增殖活性，高剂量阿哌沙班可抑制卵巢和结肠癌细胞的迁移，但依度沙班对癌细胞系的体外作用数据有限 。
治疗中的矛盾观点：抗血栓和抗纤溶
直接凝血酶抑制剂（DTIs）治疗效果不一致，可能是因为抑制凝血酶时释放的 FXa 激活 PAR - 2，触发转移过程 。直接 FXa 抑制剂抑制转移过程时，纤溶酶分解纤维蛋白可能释放活性凝血酶，导致治疗失败 。
氨甲环酸具有抗纤溶活性，可间接抑制纤维蛋白结合的凝血酶。多项研究表明，氨甲环酸对多种肿瘤的生长和转移有抑制作用，如在兔 V2 癌、小鼠肿瘤模型以及人肺癌、乳腺癌和卵巢癌等细胞系中均有体现 。
氨甲环酸还可降低神经母细胞瘤细胞的凋亡，在转移性、拉帕替尼耐药的乳腺癌模型中减小肿瘤大小，其作用机制可能与下调 MYC 表达、抑制 mTORC1/S6K1 通路有关 。在舌鳞状细胞癌中，氨甲环酸可通过减少纤溶酶介导的 proMMP - 9 激活来抑制侵袭 。
临床研究发现，氨甲环酸与抗凝剂联合使用时，可减少 NOAC 治疗患者的出血，且不增加血栓形成并发症 。在组织移植中，氨甲环酸也可降低血肿发生率和失血量，且不增加血栓形成风险 。
结论和未来展望
癌症中的凝血激活复杂多样，内皮损伤和化疗导致组织因子增加，启动凝血级联反应，生成的凝血酶促进肿瘤生长、转移，还会引发严重血栓事件，影响癌症患者生存 。
直接凝血酶抑制剂未能达到预期的抗转移效果，可能是因为抑制凝血酶阻断 PAR - 1 通路的同时，FXa 激活 PAR - 2 产生促血管生成作用，且会增加结直肠癌患者的出血风险 。新一代口服抗凝剂抑制 FXa 虽旨在实现抗转移效果，但结果不一致，纤维蛋白结合的活性凝血酶释放可能诱导 PAR - 1，触发转移级联反应，同时抑制 FXa 也可能增加出血风险 。
因此，提出联合治疗方法，抑制 FXa 和纤维蛋白结合的凝血酶，通过抑制纤溶酶实现对凝血酶的双重抑制，有望在实现抗转移效果的同时降低出血风险，为癌症治疗提供新策略 。
