6-AZA-UTP与伊曲康唑的药物重定位：靶向B3GALT5抑制胰腺癌转移的新策略

为解决胰腺癌预后差、治疗选择有限的问题，研究人员通过生物信息学与分子对接技术筛选FDA批准药物6-AZA-UTP和伊曲康唑(Itraconazole)作为B3GALT5酶抑制剂。实验证实两者可显著抑制胰腺癌细胞(MIA PaCa-2/AsPC-1)活力，降低SSEA-3表达并阻断转移相关功能，ADMET分析显示其安全性。该研究为胰腺癌靶向治疗提供了新策略。

　　

胰腺癌是全球最致命的恶性肿瘤之一，五年生存率不足8%，手术切除率低于10%。随着亚太地区人均寿命延长，其发病率预计2050年将达18.6/10万。当前化疗联合PD-1抑制剂等免疫疗法效果有限，亟需开发新策略。异常糖基化在肿瘤转移中起关键作用，其中β-1,3-半乳糖基转移酶5(B3GALT5)通过调控阶段特异性胚胎抗原-3(SSEA-3)合成促进胰腺癌进展，成为潜在治疗靶点。

国家科学和技术委员会资助的研究团队采用计算机辅助药物设计，从FDA已批准药物库中筛选出抗真菌药伊曲康唑和核苷类似物6-AZA-UTP作为候选抑制剂。通过GEPIA2和UALCAN数据库分析证实B3GALT5在胰腺癌中高表达且与不良预后相关。分子对接显示两药物与B3GALT5活性位点稳定结合，体外实验采用MTT法、流式细胞术、伤口愈合和集落形成等关键技术，以MIA PaCa-2和AsPC-1细胞系为模型验证药效。

B3GALT5基因表达与生存率分析
GEPIA2和UALCAN数据库显示，胰腺癌组织中B3GALT5 mRNA表达显著高于正常组织（p<0.05），高表达患者总生存期缩短21.3个月。这为靶向干预提供理论依据。

分子对接与ADMET预测
6-AZA-UTP通过核苷酸结合域与B3GALT5形成4个氢键（结合能-8.9 kcal/mol），伊曲康唑则通过三唑环与疏水口袋结合（结合能-10.2 kcal/mol）。两者均符合Lipinski五规则，无致癌毒性风险。

体外药效验证
MTT实验显示72小时处理使细胞活力下降至对照组的38.7%（6-AZA-UTP）和42.1%（伊曲康唑）。流式细胞术证实SSEA-3表达降低61.3%，提示B3GALT5活性受抑。迁移实验显示伤口愈合率下降72.8%，集落形成减少83.4%，凋亡率提升至41.6%。

讨论与结论
该研究首次揭示伊曲康唑和6-AZA-UTP通过抑制B3GALT5-SSEA-3轴阻断胰腺癌转移的分子机制。其优势在于：①利用已批准药物缩短研发周期；②双靶点抑制糖基化和核苷酸代谢；③ADMET特性降低临床转化风险。论文发表于《Bioorganic Chemistry》，为胰腺癌治疗提供兼具创新性和可行性的解决方案，尤其对晚期转移患者具有重要临床意义。