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为解决传统抗炎药物副作用大及单途径抑制引发的代谢失衡问题，研究人员开展以设计新型 COX - 2 和 5 - LOX 双重抑制剂为主题的研究。合成的小肽化合物展现出纳摩尔级抑制活性，体内实验表明其有抗炎效果，有望成为更安全有效的抗炎药。
炎症，就像身体里的一场 “小战争”，是免疫系统应对病原体的防御机制。在正常情况下，急性炎症能帮助身体抵御外敌，是有益的。但要是炎症没完没了，转变成慢性炎症，那就麻烦大了。它和糖尿病、癌症、阿尔茨海默病、心血管疾病以及哮喘等众多疾病都有关系。
在这场 “炎症战争” 中，环氧化酶（COX）和 5 - 脂氧合酶（5 - LOX）这两种酶起着关键作用。COX 有两种 “形态”，COX - 1 在身体各处都有，主要通过合成前列环素维持生理功能；而 COX - 2 在炎症发生时，会在炎症细胞中大量出现，它会 “指挥” 合成一些物质，让炎症反应更剧烈。5 - LOX 也不 “示弱”，它和 COX - 2 一起，在花生四烯酸（AA）代谢途径中，促使合成前列腺素和白三烯这些炎症介质，让血管扩张、通透性增加，炎症也就越来越严重。
目前用来控制炎症的药物，像非甾体抗炎药（NSAIDs），虽然用得很广泛，但问题不少。它们在抑制 COX 的同时，不分青红皂白地把 COX - 1 和 COX - 2 都抑制了，这就导致出现中风、肾损伤、胃溃疡、头晕等副作用。后来有了选择性 COX - 2 抑制剂，本以为是个好办法，结果也出现了心血管并发症、胃肠道不适等不良反应。5 - LOX 抑制剂同样不让人省心，会引发头痛、肝毒性、肌肉疼痛等问题。而且，COX 和 5 - LOX 在花生四烯酸代谢途径中，对底物的 “喜好” 有重叠，抑制其中一条途径，另一条途径的代谢产物就会大量增加，副作用更严重了。
面对这些困境，来自国内的研究人员决心找到新的解决办法。他们的研究成果发表在《Bioorganic Chemistry》上。研究人员把目光投向了基于脯氨酸的小肽，想开发出同时抑制 COX - 2 和 5 - LOX 的药物，这样就能更好地控制炎症，还能减少副作用。
在研究过程中，研究人员用到了几种关键技术方法。他们通过分子建模研究来设计分子结构，利用生物测定试剂盒评估化合物对 COX - 2 的抑制活性，用体内 HET - CAM 实验检测化合物的抗炎活性。此外，还借助分子对接和分子动力学模拟技术，深入了解化合物和酶之间的相互作用。
在分子设计方面，考虑到传统的联芳基取代化合物副作用大，研究人员选择小肽类抑制剂作为替代。他们发现，肽不仅在生物学上有优势，还能灵活地和酶的结合位点相互作用。于是，设计出了含有 Pro - Pro、Gly - Pro - Pro 酯基序的小分子。
在化学合成上，研究人员通过一系列复杂的化学反应，合成了多种化合物。先是用苄氧羰基（Cbz）保护 L - 脯氨酸的 NH 基团得到化合物 7，再经过多步反应得到目标化合物 1a - e 等。
对于 COX 抑制活性的研究，研究人员用生物测定试剂盒评估了化合物对 COX - 2 的抑制活性，发现不同化合物的活性不同，呈现出有趣的构效关系。像化合物 1a、1b、3a 等在一定浓度下对 COX - 2 有明显活性，进一步筛选发现，分子对接研究表明，1a、1b 中的不饱和基团可能对活性有重要影响。
体内 HET - CAM 实验也有重要发现。研究人员用这个实验评估了 1a、1b 和 6a 的抗炎活性。实验中，用十二烷基硫酸钠（SDS）在鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）上制造炎症反应，然后观察这些化合物的作用。结果发现，这些化合物展现出了中等至良好的抗炎效果。
从整体研究来看，研究人员基于花生四烯酸在 COX - 2 和 5 - LOX 活性位点口袋的相互作用，成功设计出了小肽类抑制剂。构效关系研究表明，除了肽骨架，二肽 / 三肽的 C - 端和 N - 端进行适当取代，能让分子具有 COX - 2/5 - LOX 抑制活性。分子建模研究也证明，这些化合物的生物学活性和它们与酶的相互作用方式密切相关。
这项研究意义重大。它为开发新型抗炎药物提供了新的方向和思路。这些同时抑制 COX - 2 和 5 - LOX 的小肽化合物，有望克服传统抗炎药物的缺点，在治疗炎症相关疾病方面发挥重要作用。而且，研究过程中对分子结构和活性关系的深入探讨，也为后续进一步优化药物结构、提高药效奠定了基础。
