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皮肤癌是全球常见恶性肿瘤，现有化疗药物存在多药耐药和严重副作用问题。研究人员合成一系列 1,4 - 苯并二氧六环腙衍生物 (7a–l)，其中化合物 7e 抗癌效果显著，能诱导细胞凋亡、使细胞周期停滞于 S 期等。该研究为皮肤癌治疗提供新方向。
在全球范围内，皮肤癌是一种极为常见的恶性肿瘤，它如同潜伏在暗处的 “健康杀手”，严重威胁着人们的生命健康。2020 年，全球有超过 150 万新发病例，其中黑色素瘤约占 32.5 万例，导致约 5.7 万人死亡。而且，黑色素瘤在男性中的发病率高于女性，这与男性较多的户外活动、长期暴露于紫外线辐射有关，当然，炎症因子、环境致癌物和促瘤物质也在皮肤癌的发生发展中 “推波助澜”。
目前，手术切除仍是治疗皮肤癌的主要手段，但对于一些晚期或转移性皮肤癌，化疗也不可或缺。然而，传统化疗药物却面临着两大棘手难题：一方面，癌细胞容易对化疗药物产生多药耐药性，就像给癌细胞披上了 “铠甲”，让药物难以发挥作用；另一方面，化疗药物的严重副作用也让患者苦不堪言，在杀死癌细胞的同时，也对正常细胞造成了伤害。因此，开发高效、低毒且具有靶向性的新型抗癌药物迫在眉睫。
在这样的背景下，来自国内的研究人员勇敢地向难题发起挑战。他们将目光聚焦在 1,4 - 苯并二氧六环和腙这两种具有潜在生物活性的结构上，希望能通过巧妙的设计和合成，找到对抗皮肤癌的新 “武器”。研究人员设计并成功合成了一系列 1,4 - 苯并二氧六环腙衍生物 (7a–l) ，并进行了深入研究。最终发现，化合物 7e 展现出令人惊喜的抗癌潜力，在体内外研究中都表现出良好的安全性和有效性。这一研究成果发表在《Bioorganic Chemistry》杂志上，为皮肤癌的治疗带来了新的曙光。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，通过 Wolff-Kishner 反应合成目标化合物 (7a–l) ，并利用光谱技术对其结构进行精确表征。接着，对 NCI-60 肿瘤细胞系进行体外抗癌筛选，评估化合物的抗癌活性。然后，采用体外酶抑制试验检测化合物对 mTOR 激酶的抑制作用，还运用分子对接和分子动力学分析探究化合物与靶点的结合情况。最后，构建皮肤癌小鼠模型进行体内研究，考察化合物的安全性和疗效。
合成化合物 (7a–l)
研究人员以 2 - 羟基苯酚 (1) 和 2,3 - 二溴丙酸 (2) 为起始原料，在碳酸钾存在的条件下反应，先合成 2,3 - 二氢苯并 [b][1,4] 二氧六环 - 2 - 羧酸 (3)；再通过 Fischer 酯化反应，使用无水乙醇和浓硫酸，将化合物 (3) 转化为 2,3 - 二氢苯并 [b][1,4] 二氧六环 - 2 - 羧酸乙酯 (4)；后续经过一系列反应，最终成功制备出标题化合物 (7a–l) ，并通过光谱技术详细确定了它们的结构。
体外抗癌筛选
研究人员将合成的化合物 (7a–l) 以 10 μM 的浓度对 NCI-60 肿瘤细胞系进行单剂量筛选。结果发现，化合物 7e 表现最为突出，它就像一把精准的 “抗癌利刃”，对 56 种癌细胞系的生长都有强大的抑制作用，平均 GI50为 6.92 μM。在黑色素瘤细胞系 MDA-MB-435、M14、SK-MEL-2 和 UACC-62 中，7e 的抗癌效果更是显著，GI50值分别低至 0.20 μM、0.46 μM、0.57 μM 和 0.27 μM。
细胞凋亡和细胞周期分析
为了深入探究化合物 7e 的抗癌机制，研究人员对 MDA-MB-435 细胞进行了细胞凋亡检测和细胞周期分析。结果显示，7e 能够诱导细胞凋亡，就像启动了癌细胞的 “自杀程序”；同时，它还能使细胞周期停滞在 S 期，阻碍癌细胞的增殖，从多个方面抑制癌细胞的生长。
体外酶抑制试验和分子对接研究
研究人员对化合物 7e 进行体外酶抑制试验，发现其对 mTOR 激酶的 IC50为 5.47 μM，表明 7e 对 mTOR 激酶有较好的抑制活性。分子对接研究也进一步证实了 7e 与 mTOR 激酶具有较高的结合亲和力，其对接分数为 - 8.105 kcal/mol，为 7e 的抗癌作用提供了有力的理论支持。
体内研究
研究人员通过构建皮肤癌小鼠模型，对化合物 7e 进行体内研究。当以 20 mg/kg 的剂量腹腔注射给药时，7e 展现出良好的安全性和有效性，能够有效缓解小鼠的皮肤癌症状，这一结果为 7e 未来的临床应用提供了重要依据。
结构 - 活性关系分析
研究人员通过体外、体内研究以及分子对接和分子动力学分析，建立了化合物的结构 - 活性关系。这有助于深入理解 1,4 - 苯并二氧六环腙衍生物的抗癌机制，为后续进一步优化化合物结构、开发更高效的抗癌药物奠定了坚实基础。
综合以上研究，研究人员成功设计并合成了 12 种 1,4 - 苯并二氧六环腙衍生物，其中化合物 7e 展现出强大的抗癌活性。它不仅能有效抑制多种癌细胞系的生长，还能通过诱导细胞凋亡和使细胞周期停滞在 S 期发挥抗癌作用。7e 对 mTOR 激酶有较好的抑制活性，且在体内研究中表现出良好的安全性和有效性。这一研究成果为皮肤癌的治疗提供了新的潜在药物和治疗思路，也为未来抗癌药物的研发开辟了新方向，让人们在对抗皮肤癌这场 “战斗” 中又多了一份希望。
